Vertex Pharmaceuticals ha annunciato di aver interrotto tutte le attività di ricerca e sviluppo legate ai vettori virali adeno-associati (AAV), strumenti ampiamente utilizzati per veicolare terapie geniche all’interno dell’organismo. La decisione coinvolge direttamente le collaborazioni in corso con due startup biotech: Affinia Therapeutics, focalizzata sull’ingegnerizzazione di vettori AAV muscolo-specifici, e Tevard Biosciences, impegnata nello sviluppo di terapie basate su RNA transfer sintetici (tRNA) per malattie genetiche rare.

Questa scelta non riguarda solo Vertex. Negli ultimi anni, anche altre big pharma — tra cui Biogen, Pfizer, Roche e Takeda — hanno ridimensionato o abbandonato progetti basati su AAV. L’entusiasmo iniziale per questa tecnologia, che aveva portato alla commercializzazione di prodotti come voretigene neparvovec per l’amaurosi congenita di Leber, delandistrogene moxeparvovec per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e onasemnogene abeparvovec per l’atrofia muscolare spinale, si è scontrato con criticità di natura produttiva, economica e di sicurezza.

Le difficoltà che hanno frenato il settore
Tra le principali criticità che hanno rallentato lo sviluppo delle terapie basate su AAV vi sono i costi elevatissimi di produzione e commercializzazione, con farmaci dal prezzo multimilionario per singolo paziente, e le problematiche legate alla sicurezza, in particolare nei trattamenti sistemici che richiedono dosi elevate di vettori per raggiungere più distretti corporei. Alcuni eventi avversi gravi, inclusi decessi riportati in studi sperimentali di Pfizer, Sarepta e in una terapia CRISPR customizzata, hanno contribuito ad aumentare le cautele regolatorie e rallentare i programmi.

Vertex, nonostante avesse investito nel settore a partire dal 2019 con l’acquisizione di Exonics Therapeutics — impegnata nello sviluppo di terapie CRISPR per DMD e distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) — non aveva ancora portato alcun candidato clinico basato su AAV alle fasi avanzate di sviluppo. L’approccio di Exonics utilizzava i vettori AAV per trasportare sistemi CRISPR-Cas9 nei muscoli scheletrici, mirando a ottenere un’espressione permanente di forme tronche di distrofina, senza però ristabilire completamente la proteina nativa.

Affinia e Tevard, collaborazioni interrotte e nuove prospettive
Nel 2020 Vertex aveva stretto un accordo da 1,6 miliardi di dollari con Affinia Therapeutics per accedere a una piattaforma proprietaria di AAV di nuova generazione, capaci di indirizzarsi selettivamente ai muscoli per il trattamento di DMD e DM1 e ai polmoni per la fibrosi cistica. Tuttavia, già nel 2022 erano stati restituiti i diritti sui programmi dedicati alla fibrosi cistica e, a marzo 2024, anche quelli per i vettori muscolo-specifici.

Affinia ha confermato di aver ricevuto tutti i pagamenti previsti per la fase di ricerca della collaborazione e di essere ora impegnata a completare gli studi preclinici per il proprio candidato per la cardiomiopatia dilatativa associata a mutazioni BAG3. La startup punta a concedere in licenza i suoi nuovi capsidi muscolari ad altre aziende interessate a proseguire nello sviluppo clinico.

Analoga sorte è toccata alla partnership con Tevard Biosciences. La giovane biotech, con sede nel centro di ricerca genetica di Eli Lilly a Boston, aveva avviato nel febbraio 2023 una collaborazione quadriennale con Vertex per sviluppare una nuova classe di terapie genetiche basate su tRNA sintetici. Queste molecole sono progettate per superare le mutazioni nonsenso, responsabili di circa il 15% dei casi di DMD, ripristinando parzialmente la produzione di distrofina.

Poiché i lipid nanoparticles, veicoli comunemente usati per terapie a RNA, hanno una bassa capacità di penetrare il tessuto muscolare, Tevard aveva scelto i vettori AAV come mezzo di consegna preferenziale. Tuttavia, la revisione delle priorità strategiche comunicata a dicembre 2024 da Vertex ha incluso anche la cessazione di questo programma. Tevard ha riottenuto i diritti sul progetto e sta cercando nuovi partner o finanziamenti per proseguire lo sviluppo in autonomia. I dati preclinici saranno presentati al prossimo congresso dell’American Society of Gene & Cell Therapy.

Lo scenario globale e il futuro delle terapie genetiche
Il rallentamento di Vertex riflette una tendenza più ampia in corso nel settore delle terapie geniche, in particolare per quanto riguarda le piattaforme basate su AAV. Negli ultimi anni, numerose biotech specializzate hanno ridotto pipeline e personale a causa della difficoltà di attrarre investimenti privati e pubblici. Aziende come HC Bioscience, impegnata anch’essa nello sviluppo di terapie tRNA, hanno cessato le attività nel marzo 2024 per difficoltà nel raggiungere un’efficace consegna mirata dei propri prodotti.

Nonostante le difficoltà, Vertex ha dichiarato di mantenere un forte impegno nel campo delle terapie cellulari e genetiche e di proseguire gli investimenti nei programmi per DMD e DM1 con strategie alternative. Parallelamente, si intensificano gli sforzi per migliorare le piattaforme di vettori virali e non virali, con particolare attenzione ai vettori AAV di nuova generazione, capaci di ottenere un’efficace biodistribuzione con dosi più basse e migliori profili di sicurezza.

Nel frattempo, realtà come HuidaGene in Cina stanno sperimentando approcci CRISPR alternativi per la DMD, già testati in due pazienti con risultati promettenti, mentre il settore biotech valuta vie di somministrazione diverse dai vettori AAV, tra cui nanoparticelle polimeriche e sistemi di editing genetico ex vivo.

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