Oncologia-Ematologia Congresso SABCS 2020

Cancro mammario HER2+, neratinib in aggiunta alla chemio ritarda la progressione nei casi con metastasi cerebrali. #SABCS20

Secondo un'analisi dello studio NALA presentata durante il San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), la combinazione di neratinib e capecitabina ha mostrato una riduzione del 34% del rischio di progressione di malattia o morte rispetto alla combinazione lapatinib e capecitabina in pazienti con tumore al seno HER2+ che avevano metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) al basale.

Secondo un'analisi dello studio NALA presentata durante il San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), la combinazione di neratinib e capecitabina ha mostrato una riduzione del 34% del rischio di progressione di malattia o morte rispetto alla combinazione lapatinib e capecitabina in pazienti con tumore al seno HER2+ che avevano metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) al basale.

All'interno del sottogruppo di 101 pazienti (il 16,3%) con metastasi al basale, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata superiore tra coloro che hanno ricevuto la combinazione con neratinib (51 pazienti) rispetto al regime contenente lapatinib (50 pazienti): 7,8 contro 5,5 mesi (HR 0,66; IC al 95% 0,41-1,05).

Dunque, «i dati suggeriscono un'associazione tra neratinib e un miglioramento in termini di PFS ed esiti cerebrali in pazienti con metastasi del SNC da cancro al seno metastatico positivo all'HER2», ha dichiarato l'autrice principale dello studio, Cristina Saura, direttrice della Breast Cancer Unit al Vall d'Hebrón University Hospital di Barcellona. «Questi risultati sono coerenti con quelli di altri tre studi prospettici».

Benefici evidenziati in precedenza contro le metastasi cerebrali
“Lo sviluppo di metastasi nell’SNC rappresenta una sfida considerevole nel trattamento del cancro al seno metastatico a causa della limitata disponibilità di trattamenti basati su prove» ha ricordato Saura. «Fino al 50% dei pazienti con cancro mammario HER2+ sviluppa metastasi del SNC durante il decorso della loro malattia» ha aggiunto.

Neratinib, pan-inibitore irreversibile delle tirosin chinasi di HER, ha già dimostrato di essere attivo contro le metastasi del SNC in pazienti con tumore al seno HER2+ in due studi di fase 2 (NEfERT-T e TBCRC 022) e nello studio di fase 3 NALA, ha aggiunto Saura, specificando che vantaggi significativi per gli endpoint predefiniti relativi al SNC sono stati riportati nello studio NEfERT-T e confermati nello studio NALA.

Al SABCS, Saura ha presentato i risultati di un'analisi esplorativa su pazienti arruolati nel NALA che presentavano coinvolgimento dell’SNC al momento dell’arruoalmento.

Il disegno dello studio NALA e i risultati principali
Lo studio NALA è un trial internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, che ha arruolato 621 pazienti con cancro al seno metastatico e malattia HER2+ confermata centralmente.

Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate al basale. Quasi l'80% dei pazienti in ogni braccio aveva un'età < 65 anni e circa l'80% dei pazienti in ogni braccio aveva una malattia viscerale. Il 69% era già stato sottoposto a due precedenti trattamenti anti-HER2 per il cancro al seno metastatico mentre il restante 31% ne aveva ricevuti tre o più.
I precedenti regimi anti-HER2 includevano trastuzumab (38%), trastuzumab più pertuzumab (7,5%), trastuzumab più trastuzumab emtansina (T-DM1) (20%) e trastuzumab più pertuzumab più T-DM1 (35%).

Potevano essere inclusi nello studio pazienti con malattia cerebrale metastatica asintomatica gestita con dosi stabili di corticosteroidi per almeno 14 giorni prima della randomizzazione, mentre erano esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o instabili.

I partecipanti sono stati randomizzati in proporzione 1:1 in cicli da 21 giorni di neratinib 240 mg al giorno più capecitabina (1500 mg/m2 nei giorni 1-14) (307 pazienti) o lapatinib 1250 mg al giorno più capecitabina (2000 mg/m2 nei giorni 1-14) (314 pazienti). Inoltre, i pazienti nel braccio neratinib hanno ricevuto anche profilassi antidiarroica con loperamide.

I due endpoint primari erano PFS e sopravvivenza globale (OS), mentre un endpoint secondario predefinito era il tempo all'intervento per malattia del SNC sintomatica.

Miglioramento della progressione con neratinib rispetto a lapatinib
Questi i principali risultati dello studio principale: rispetto al regime lapatinib, la combinazione neratinib più capecitabina è risultata associata a una PFS migliore rispetto alla combinazione a base di lapatinib (HR 0,76; P = 0,0059), con un miglioramento medio di 2,2 mesi (8,5 contro 5,6 mesi; HR 0,50; P = 0,0004), a una migliore durata della risposta, ma non a un’OS statisticamente superiore (HR 0,881; P = 0,2098).

Nella popolazione intention-to-treat (ITT), inoltre, il numero di interventi per la malattia del SNC è risultato significativamente inferiore con la combinazione neratinib/capecitabina rispetto a lapatinib/capecitabina, con un’incidenza cumulativa del 22,8% contro 29,2% (P = 0,043).

Proprio sulla base di risultati dello studio NALA, nel febbraio 2020 la Food and Drug Administration ha concesso a neratinib un ampliamento delle indicazioni, così da includere anche il trattamento, in combinazione con capecitabina, di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2+ avanzato o metastatico già sottoposti ad almeno due regimi precedenti a base di agenti anti-HER2 nel setting metastatico.

Analisi esplorativa su pazienti con malattia nell’SNC al basale
Dei 621 pazienti arruolati nello studio NALA, 101 (16%) avevano una malattia a carico del SNC al basale documentata mentre 520 (74%) non la avevano.

Dati aggiuntivi dell’analisi sul sottogruppo di pazienti con metastasi del SNC al basale hanno mostrato, in modo simile alla popolazione complessiva dello studio, l’assenza di differenze di OS tra i due bracci di trattamento. In relazione agli esiti specifici del SNC, l'incidenza a 12 mesi di interventi per metastasi del SNC è stata del 25,5% nel braccio neratinib e del 36,0% in quello lapatinib.

Inoltre, i dati suggeriscono un'associazione tra neratinib e un miglioramento della PFS nell’SNC, un endpoint composito ad hoc volto a valutare la progressione della malattia nel cervello o la morte per qualsiasi causa. In questo caso, la mediana della PFS nell’SNC è risultata di 12,4 mesi nel braccio neratinib rispetto a 8,3 mesi con lapatinib (HR 0,62; IC al 95% 0,32-1,18).

Nello studio NALA sono stati inclusi anche pazienti con malattia leptomeningea (LMD). I risultati aggiornati hanno mostrato che due di questi pazienti trattati con neratinib/capecitabina hanno avuto una progressione della malattia dopo 5,6 e 9,8 mesi e un’OS di 17,4 e 19,8 mesi, rispettivamente. Un paziente con LMD trattato con lapatinib ha avuto una progressione della malattia dopo 4,3 mesi e un'OS di 6,5 mesi.

Sicurezza di neratinib nei pazienti con metastasi cerebrali al basale in linea con i dati già noti
Per quanto riguarda la sicurezza nei pazienti con metastasi dell’SNC al basale, questa è risultata coerente con quella già evidenziata nella popolazione complessiva dello studio NALA.

Gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, nausea, vomito e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Inoltre, eventi avversi di grado 1-4 frequenti a carico dell’SNC sono risultati mal di testa (18% con neratinib rispetto a 29% con lapatinib), vertigini (18% contro 16%, rispettivamente), emiparesi (4% contro 4%), convulsioni (4% contro 4%) e disturbi dell'andatura (0% contro 8%).

In conclusione
«Indipendentemente dallo stato delle metastasi dell’SNC al basale, i pazienti sembrano avere risultati migliori nel braccio neratinib più capecitabina rispetto al braccio lapatinib più capecitabina» ha concluso Saura.

Questi risultati dallo studio NALA si aggiungono alla mole crescente di dati sull'efficacia di neratinib in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2+ che ha dato metastasi al cervello e può suggerire un ruolo per neratinib come opzione di trattamento sistemico nella gestione dei pazienti HER2+ con metastasi cerebrali già trattati con terapie a base di anticorpi anti-HER2.

C. Saura, et al. Impact of neratinib plus capecitabine on outcomes in HER2-positive metastatic breast cancer patients with central nervous system disease at baseline: findings from the phase 3 NALA trial. SABCS 2020; poster PD13-09.
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