AAA (aneurismi dell'aorta addominale), la prevenzione può iniziare dall'uso aggressivo di ipolipemizzanti

La dislipidemia può essere una causa di aneurismi dell'aorta addominale (AAA) secondo modalità che non sono del tutto simili alla sua relazione con la malattia coronarica (CAD). Lo suggerisce un'analisi genomica pubblicata online su "JAMA Cardiology" e condotta da un team internazionale di ricercatori secondo cui gli attuali farmaci modificatori dei lipidi possono essere utili per ridurre il rischio di AAA e i lipidi potrebbero essere aggiunti all'insieme di fattori utilizzati per selezionare le persone per lo screening di AAA.

La dislipidemia può essere una causa di aneurismi dell'aorta addominale (AAA) secondo modalità che non sono del tutto simili alla sua relazione con la malattia coronarica (CAD). Lo suggerisce un'analisi genomica pubblicata online su “JAMA Cardiology” e condotta da un team internazionale di ricercatori secondo cui gli attuali farmaci modificatori dei lipidi possono essere utili per ridurre il rischio di AAA e i lipidi potrebbero essere aggiunti all’insieme di fattori utilizzati per selezionare le persone per lo screening di AAA.

Nella meta-analisi che ha utilizzato la randomizzazione mendeliana di oltre 50.000 tra casi e controlli, la presenza di diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) legati a livelli più elevati di colesterolo-LDL (LDL-C) e trigliceridi e a livelli più bassi di colesterolo-HDL è risultata correlata in modo significativo con AAA.

«Questa è un'ulteriore prova che i pazienti con AAA sono ad alto rischio e dovrebbero ottenere un abbassamento aggressivo dell'LDL-C» scrivono gli autori, coordinati da Seamus C. Harrison, della Cardiovascular Epidemiology Unit dell’Università di Cambridge (Regno Unito).

Dall’analisi delle sottofrazioni lipidiche, analogie e differenze con le coronaropatie
«La relazione tra le diverse sottofrazioni lipidiche e AAA è piuttosto mal definita nella letteratura osservazionale» proseguono. Quindi l'attuale studio aiuta a rafforzarla «e certamente suggerisce che CAD e AAA hanno percorsi patologici sovrapposti».

Ciò non rappresenta un'enorme sorpresa, precisano, ma questa rappresenta la prima analisi genetica definitiva su larga scala che lo dimostra definitivamente. Si fa peraltro notare come il loro studio suggerisca che il colesterolo-HDL svolga un ruolo causale nell'AAA, e che questo risultato non è apparso in linea con la CAD.

I risultati hanno anche implicazioni per la medicina di precisione, in quanto attraverso la comprensione dei diversi pathway dei differenti tipi di malattie cardiovascolari il trattamento può essere adattato in modo sartoriale al singolo individuo. «Siamo chiaramente molto lontani da questo traguardo, ma in qualche modo ci stiamo avvicinando in tale direzione» osservano gli autori.

Polimorfismi a singolo nucleotide dei geni target per statine, anti-PCSK9 e anti-CETP
Lo studio si è concentrato su specifici SNP scelti per le loro associazioni con le sottofrazioni lipidiche e per le loro funzioni come mediatori dei target molecolari di noti agenti che modificano i lipidi. Questi bersagli erano l’HMG-coenzima A reduttasi per le statine, la proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) per gli inibitori PCSK9 e la proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP) per gli inibitori CETP.

I ricercatori hanno esaminato gli SNP associati alle sottofrazioni lipidiche e i target di trattamento in 4.914 casi di AAA e 48.002 controlli non AAA da cinque studi sull'associazione sull’intero genoma, ciascuno effettuato in Paesi diversi.

Sulla base dei punteggi di rischio genetico derivati da una meta-analisi delle popolazioni in studio, confrontando gli indicatori (proxy) basati sui SNP per diverse forme di dislipidemia, un innalzamento genetico di una deviazione standard nel LDL-C è risultato associato a un odds ratio (OR) di 1,66 (IC 95% 1,41-1,96) per AAA.

L'OR corrispondente per l'innalzamento dei trigliceridi era di 1,69 (IC 95% 1,38-2,07). L'OR per AAA per un aumento di una deviazione standard di HDL-C era 0,67 (IC 95% 0,55-0,82). I valori P per tutte e tre gli OR erano di ordine di grandezza inferiore a 0,001.

L'allele di rs12916 associato a ridotto LDL-C nel gene dell’HMG-coenzima A reduttasi “HMGCR” ha conferito un OR di 0,93 (IC 95% 0.89-0.98, P = 0.009) per il rischio di AAA. Tra gli alleli di PCSK9 che riducono la LDL-C, rs11206510 era "debolmente associato" con minore rischio di AAA (OR 0,94, IC 95% 0,88-1,00; P = 0,04), mentre rs2479409 non ha mostrato alcuna associazione in tal senso (OR 0,97, IC 95% 0,84- 1,02; P = 0,28).

L'allele di rs3764261 nel gene “CETP” associato a livelli aumentati di HDL-C ha conferito un OR di 0,89 (IC 95% 0,8-0,94; P <0,0001) per il rischio di AAA. Lo studio riporta che l'allele è risultato anche associato a livelli inferiori di LDL-C e trigliceridi.

Lo studio, osservano gli autori, aveva tra i suoi limiti il fatto di non avere a disposizione i dati per controllare alcuni potenziali fattori di confondimento come una terapia concomitante per dislipidemia.

Eppure, aggiungono Harrison e colleghi, i risultati indicano chiaramente che «i pazienti che hanno un AAA hanno un alto carico di polimorfismi genetici che li predispongono a un più elevato LDL-C». Questo potrebbe suggerire un possibile ruolo per gli SNP nello screening dell'aneurisma.

Nuove strategie preventive da prendere in considerazione
Con la recente disponibilità di inibitori PCSK9 per l'abbassamento di LDL-C, «in genere i pazienti con aneurismi non sono considerati nei trial di questi nuovi farmaci, e forse dovrebbero esserlo» sostengono Harrison e colleghi.

Anche le statine non vengono offerte di routine quando vengono rilevati piccoli aneurismi «e forse questa strategia dovrebbe essere rivista, perché tali pazienti rappresentano un gruppo a rischio particolarmente elevato di eventi cardiovascolari per il quale potremmo avere come obiettivo l'abbassamento delle LDL» affermano i ricercatori.

«Quello che abbiamo bisogno di sapere, ma che questo studio non ci dice, è se un trattamento aggressivo dei lipidi può cambiare la storia naturale della progressione di AAA, forse impedendone la rottura: questo sarà un obiettivo futuro per la ricerca» concludono gli autori.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Harrison SC, Holmes MV, Burgess S, et al. Genetic Association of Lipids and Lipid Drug Targets With Abdominal Aortic Aneurysm: A Meta-analysis. JAMA Cardiol, 2017 Nov 29. [Epub ahead of print]
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