Un gruppo di ricercatori statunitensi guidati da Harold E. Bays, del Louisville Metabolic and Atherosclerosis Research Center, ha pubblicato sul “Journal of the American Heart Association” un'analisi dello studio “CLEAR Outcomes” che ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'acido bempedoico nei pazienti con obesità, evidenziando riduzioni significative degli eventi cardiovascolari maggiori e dei biomarcatori lipidici e infiammatori.

L'acido bempedoico, un inibitore dell'enzima ACL (adenosina trifosfato-citrato liasi), riduce la produzione di colesterolo intraepatico e aumenta l'espressione dei recettori per le LDL, favorendo la clearance delle particelle di LDL circolanti e, di conseguenza, abbassando i livelli di colesterolo LDL-C.

Dati e metodo: la strategia dietro CLEAR Outcomes
CLEAR Outcomes ha arruolato 13.970 pazienti ad alto rischio cardiovascolare, assegnati in modo casuale a ricevere 180 mg/die di acido bempedoico o placebo. L’analisi esplorativa ha riguardato un sottogruppo di 6.177 pazienti con obesità (indice di massa corporea ≥30 kg/m²), seguiti per un periodo mediano di 40,7 mesi.

Gli endpoint principali comprendevano gli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACCE), definiti come morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e necessità di rivascolarizzazione coronarica, oltre alla variazione dei livelli di colesterolo LDL e hs-CRP (proteina C-reattiva ad alta sensibilità).

È stato inoltre monitorato il cambiamento ponderale nel corso dello studio e il profilo di sicurezza del trattamento. Le analisi statistiche hanno impiegato modelli di regressione per stimare hazard ratio e intervalli di confidenza, confrontando gli esiti nei gruppi trattati con bempedoico e placebo.

Cosa significano i risultati per la pratica clinica
Nei pazienti con obesità, l’acido bempedoico ha determinato una riduzione del colesterolo LDL del 22,5% rispetto al placebo e della hs-CRP del 23,2% dopo sei mesi, suggerendo un effetto significativo sul controllo dei fattori di rischio cardiovascolare.

L'incidenza degli eventi cardiovascolari avversi maggiori si è ridotta del 23% (HR: 0,77; IC 95%: 0,67-0,89), con una diminuzione del 32% degli infarti miocardici fatali e non fatali (HR: 0,68; IC 95%: 0,53-0,86). La necessità di rivascolarizzazione coronarica è calata del 24% (HR: 0,76; IC 95%: 0,63-0,92), mentre gli ictus fatali e non fatali si sono ridotti del 36% (HR: 0,64; IC 95%: 0,45-0,89).

Questi risultati sottolineano il potenziale beneficio del bempedoico nei pazienti con obesità e ipercolesterolemia, indicando una riduzione del rischio cardiovascolare in una popolazione spesso difficilmente trattabile con le strategie convenzionali.

L’efficacia nel ridurre i livelli di infiammazione sistemica, evidenziata dal calo della hs-CRP, rafforza l’ipotesi che il farmaco possa agire non solo sulla lipidemia, ma anche sui processi pro-infiammatori coinvolti nella progressione dell’aterosclerosi.

Sicurezza e considerazioni terapeutiche
Il profilo di sicurezza del bempedoico è risultato comparabile a quello del placebo, con eventi avversi segnalati nel 87,4% dei pazienti trattati e nell’86,7% di quelli in placebo. Tuttavia, è stata osservata una variazione nei livelli di acido urico, con un incremento medio di 0,81 mg/dL (±1,26) nei pazienti trattati con acido bempedoico, rispetto a una diminuzione di 0,04 mg/dL (±1,05) nei soggetti in placebo.

Questo aspetto potrebbe avere implicazioni per i pazienti con predisposizione alla gotta o con funzione renale compromessa, richiedendo un attento monitoraggio.

Oltre il colesterolo, la modulazione dell’infiammazione
L’acido bempedoico riduce i marcatori dell’infiammazione, come la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), in modo simile alle statine.

I valori basali di colesterolo LDL (≥130 mg/dL) e hs-CRP (≥2 mg/L) nei pazienti con obesità inclusi in questa analisi – sottolineano Bays e colleghi - risultavano comparabili a quelli della popolazione dello studio CLEAR Outcomes composta da soggetti intolleranti alle statine, che presentavano il rischio predittivo più elevato di eventi cardiovascolari maggiori.

L’infiammazione è stata inoltre associata alla resistenza insulinica, ricordano. Nei pazienti con obesità, come osservato nell’intera popolazione dello studio, il trattamento con acido bempedoico non ha mostrato un peggioramento dei valori di HbA1c né un aumento dell’incidenza di diabete di nuova insorgenza rispetto al placebo.

Obesità e ipercolesterolemia rappresentano fattori di rischio per le malattie cardiovascolari, aggiungono, e l’obesità è spesso accompagnata da una dislipidemia aterogena, caratterizzata da elevati livelli di trigliceridi, riduzione del colesterolo HDL e aumento delle particelle di LDL piccole e dense. L’incremento del colesterolo LDL rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare indipendente dalle conseguenze metaboliche dell’obesità.

«Poiché l’aumento della massa adiposa e l’ipercolesterolemia sono fattori di rischio cardiovascolare modificabili, gli obiettivi terapeutici nei pazienti con obesità e ipercolesterolemia ad alto rischio includono la riduzione sia della massa grassa sia dei livelli di LDL-C», scrivono gli autori dell’analisi.

I messaggi-chiave
Nei pazienti con obesità arruolati nello studio CLEAR Outcomes, il trattamento con acido bempedoico ha ridotto il rischio cardiovascolare, i livelli di colesterolo LDL e hs-CRP, mantenendo un profilo di sicurezza coerente con le evidenze precedenti.

Pertanto, oltre alla riduzione dell’eccesso di adiposità, il bempedoico può rappresentare un’opzione terapeutica rilevante per migliorare gli esiti cardiovascolari nei pazienti con obesità e intolleranza alle statine, caratterizzati da livelli elevati di LDL-C e un alto rischio cardiovascolare.
Nel complesso, l’analisi suggerisce che il bempedoico rappresenti un'opzione terapeutica promettente per i pazienti con obesità e ipercolesterolemia, contribuendo alla gestione del rischio cardiovascolare senza significative problematiche di sicurezza.

Bibliografia:
Bays HE, Bloedon L, Brennan D, et al. Bempedoic Acid for Prevention of Cardiovascular Events in People With Obesity: A CLEAR Outcomes Subset Analysis. J Am Heart Assoc. 2025;14:e037898. doi: 10.1161/JAHA.124.037898. leggi

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