AF, dal sottodosaggio off-label dei DOAC nessun beneficio in termini di sicurezza (e rischio di outcome peggiori)

L'uso di una dose inferiore a quella indicata sul foglietto illustrativo è comune nei pazienti con fibrillazione atriale (AF) che assumono anticoagulanti orali diretti (DOAC) e questa pratica può peggiorare gli esiti clinici senza far ottenere benefici in termini di sicurezza. Lo dimostrano i nuovi dati di uno studio esposti a Honolulu (Hawai, USA) nel corso dell'International Stroke Conference (ISC 2019).

L'uso di una dose inferiore a quella indicata sul foglietto illustrativo è comune nei pazienti con fibrillazione atriale (AF) che assumono anticoagulanti orali diretti (DOAC) e questa pratica può peggiorare gli esiti clinici senza far ottenere benefici in termini di sicurezza. Lo dimostrano i nuovi dati di uno studio esposti a Honolulu (Hawai, USA) nel corso dell'International Stroke Conference (ISC 2019).

I pazienti che hanno ricevuto DOAC sottodosati senza una ragione raccomandata dal foglietto presentavano un rischio maggiore di ictus, infarto miocardico o mortalità per tutte le cause rispetto a quelli che erano eleggibili e ricevevano una dose standard (HR 1,38, IC al 95% 1,13-1,69), ha riferito Ronen Arbel, del Sapir College di Sderot (Israele).

Alla base il timore di sanguinamenti
L'uso di una dose ridotta secondo una modalità off-label non ha ridotto il sanguinamento - che presumibilmente è alla base del timore per cui in molti casi si ricorre al sottodosaggio stesso - e, in effetti, c'era una tendenza non significativa verso ulteriori sanguinamenti che richiedevano il ricovero in tale gruppo (HR 1,34; IC 95% 0,92-1,95).

«Riteniamo che la conformità con il dosaggio secondo le indicazioni riportate in etichetta possa migliorare significativamente gli outcome dei pazienti con AF» ha detto Arbel, aggiungendo che il suo team intende difendere un programma in Israele volto a migliorare la conformità ai foglietti illustrativi dei DOAC approvati.

È stato dimostrato che l'errata somministrazione di DOAC è comune anche in altri studi e l'uso di una dose inferiore a quella indicata è risultato associato a un maggior rischio di ospedalizzazione per malattie cardiovascolari (CV), senza una relazione con il rischio di sanguinamento.

Rispetto alle indicazioni posologiche standard, peggiori outcome nei sottotrattati
Per indagare ulteriormente il potenziale impatto del sottodosaggio nei pazienti che ricevono DOAC, Arbel e colleghi hanno esaminato il database di Clalit Health Services, la più grande organizzazione di supporto sanitario di Israele che coinvolge circa 4,5 milioni di pazienti.

L'analisi ha incluso 5.833 pazienti con AF non valvolare di nuova diagnosi con un punteggio CHADS2 di almeno 2 e che avevano iniziato un trattamento con un DOAC tra il 2011 e il 2016. Complessivamente, il 42% ha ricevuto una dose ridotta off-label.

A un follow-up medio di 23 mesi, i pazienti presentavano tassi non aggiustati maggiori di ictus, infarto del miocardio o mortalità per tutte le cause (18,6% vs 8,4%) e sanguinamenti che richiedevano ospedalizzazione (3,2% vs 2,0%) rispetto ai pazienti trattati con dose standard.

Vi erano differenze sostanziali nelle caratteristiche dei paziente tra i gruppi e, dopo aggiustamento per tale parametro, i ricercatori hanno scoperto che la differenza di efficacia rimaneva, senza una differenza significativa nel sanguinamento.

Un retaggio dell’era del warfarin
In una sessione di domande e risposte dopo la presentazione di Arbel, George Howard, dell’Università dell'Alabama a Birmingham, ha evidenziato il fatto che l'aggiustamento per i fattori confondenti ha avuto un grande effetto nell'attenuare la relazione tra sottodosaggio e peggiori esiti clinici, riducendo il rapporto di rischio da 2,43 a 1,38.

Ciò, secondo Howard, solleva una domanda sul fatto che l'aggiustamento per solo alcuni fattori aggiuntivi possa eliminare la differenza. Arbel ha riconosciuto che la possibilità di confondimento residuo era uno dei limiti dell'analisi, sottolineando tuttavia che l'esecuzione di uno studio controllato randomizzato per ‘testare’ questa domanda non sarebbe stata etica.

Dati migliori, ha aggiunto, potrebbero derivare da uno sforzo prospettico per migliorare la conformità al dosaggio indicato in etichetta. J. David Spence, del Robarts Research Institute di London (Canada), ha detto che il timore di sanguinamenti che guida molte delle decisioni di utilizzare dosi di DOAC inferiori a quelle indicate origina dall'era del warfarin, quando il sanguinamento dopo l'inizio dell’anticoagulazione era più comune.

«I medici hanno molto timore di determinare un’emorragia prescrivendo anticoagulanti e in forza di tale timore c'è una tendenza al sottodosaggio» ha ribadito Spence. «Tali preoccupazioni sul sanguinamento sono però esagerate in quanto ci sono studi che dimostrano che i DOAC non hanno maggiori probabilità probabili dell'aspirina di causare gravi emorragie».

Secondo Spence dai nuovi dati vi è un semplice ‘take-home message’: «I medici non dovrebbero sottodosare i DOAC».

A.Z.

Arbel R. Direct oral anticoagulant underdosing increases rates of mortality, stroke, and myocardial infarction with no reduction in bleeding rate. Presented at: ISC 2019. Honolulu, HI.