AF, il migliore regime antitrombotico post-PCI? La doppia terapia con NOAC e inibitore P2Y12, per meta-analisi a rete

Nei pazienti con fibrillazione atriale (AF) o con sindrome coronarica acuta (ACS) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), un regime antitrombotico di doppia terapia (DAPT) con un anticoagulante orale antagonista della vitamina K (NOAC) più un agente antiaggregante inibitore P2Y12 come clopidogrel è l'opzione di trattamento preferibile, secondo i risultati di una nuova meta-analisi a rete (network meta-analysis) pubblicata online su "JAMA Cardiology".

Nei pazienti con fibrillazione atriale (AF) o con sindrome coronarica acuta (ACS) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), un regime antitrombotico di doppia terapia (DAPT) con un anticoagulante orale antagonista della vitamina K (NOAC) più un agente antiaggregante inibitore P2Y12 come clopidogrel è l'opzione di trattamento preferibile, secondo i risultati di una nuova meta-analisi a rete (network meta-analysis) pubblicata online su “JAMA Cardiology”.

L'analisi di quattro studi randomizzati che hanno confrontato diverse combinazioni di farmaci anticoagulanti e antipiastrinici ha rilevato che la combinazione di NOAC/inibitori P2Y12 era associata a un minor numero di complicanze emorragiche - inclusa l’emorragia intracranica (ICH) - senza una differenza significativa in termini di eventi ischemici rispetto ai regimi che includono un anticoagulante antagonista della vitamina K (come warfarin) e la doppia terapia antipiastrinica (DAPT, aspirina [acido acetilsalicilico, ASA] più un inibitore P2Y12).

Una problematica clinica complessa, finora non affrontata in modo adeguato
«Nel setting dei pazienti con AF o ACS sottoposti a PCI, occorre avvicinarsi quanto più al punto delicato della massima riduzione degli eventi ischemici con il minimo rischio di sanguinamento» ricordano gli autori, guidati da Renato Lopes, del Duke Clinical Research Institute di Durham, North Carolina. «L'anticoagulante antagonista della vitamina K più il regime DAPT dovrebbe essere generalmente evitato» aggiungono, spiegando che i pazienti con AF sottoposti a PCI per ACS rappresentano una sfida per i medici in termini di terapia antitrombotica.

Gli anticoagulanti orali sono indicati per i pazienti con AF per la prevenzione dell'ictus e i pazienti sottoposti a PCI sono normalmente trattati con DAPT per ridurre il rischio di eventi aterotrombotici ricorrenti e di trombosi dello stent.

«Cercare di trovare la migliore combinazione di agenti per massimizzare l'effetto antitrombotico con un sanguinamento minimo è difficile» proseguono Lopes e colleghi. «Fino a pochi anni fa, non ci sono stati studi randomizzati su questo tema, ma recentemente molti ne sono stati condotti con combinazioni diverse, ma non sono stati abbastanza grandi per essere certi degli endpoint di efficacia».

Nel 2018, gli esiti di questi studi sono stati combinati in una meta-analisi che ha concluso che l'omissione dell'ASA ha comportato un minor numero di sanguinamenti maggiori pur conservando l'efficacia rispetto a un antagonista della vitamina K o a un NOAC con DAPT.

«Sebbene i risultati di questa analisi siano importanti, la dimensione del campione di circa 5.000 pazienti non ha permesso di valutare le differenze in termini di complicanze meno frequenti ma importanti come la trombosi dello stent» specificano gli autori. «Inoltre», scrivono «non è ancora chiaro se diverse classi di anticoagulanti (antagonisti della vitamina K o NOAC) influenzino la sicurezza e l'efficacia in questa popolazione ad alto rischio».

Un metodo che rende possibile il confronto simultaneo di più strategie
Per risolvere questi problemi, Lopes e colleghi hanno eseguito l'attuale meta-analisi a rete bayesiana che ha consentito il confronto simultaneo di più strategie antitrombotiche. «Questo approccio presenta la più grande base di prove finora - con un totale di 10.000 pazienti - per informare le decisioni antitrombotiche in questo gruppo di pazienti ad alto rischio» osservano gli autori.

«Riguardo all’endpoint principale - sanguinamento maggiore, inclusa ICH - abbiamo riscontrato che la doppia terapia di un NOAC e un inibitore P2Y12 presentava il rischio più basso e che, in termini di eventi ischemici, non c'erano differenze significative tra nessuna delle combinazioni» riportano Lopes e colleghi. «Quindi, da questi risultati, riteniamo di poter dire che questa doppia terapia dovrebbe essere la combinazione preferita in generale per questi pazienti» specificano.

Il team di Lopes riferisce che la peggiore combinazione era costituita da un anticoagulante antagonista della vitamina K più DAPT. «Questa tripla terapia ha avuto il più alto rischio di sanguinamento e nessun ulteriore beneficio anti-ischemico, quindi dovrebbe essere evitata nella maggior parte dei pazienti» si legge nel lavoro.

Tutti i pazienti hanno assunto ASA per i primi giorni dopo il PCI. «La domanda cui i trial si rivolgevano era se l'ASA potesse essere eliminata dopo il primo periodo ad alto rischio: la risposta sembra essere definitivamente sì» sostengono Lopes e colleghi. «Quindi pensiamo che si possa usare l'ASA per la degenza ospedaliera dopo il PCI, ma che questo può essere interrotto quando il paziente viene dimesso».

Un approccio che rende superflui due pilastri della terapia cardiovascolare
Questi dati mostrano anche che il warfarin è meglio sostituito con un NOAC per la maggior parte dei pazienti, sottolineano gli autori. «Il warfarin viene usato sempre meno ora, è un farmaco complicato che richiede monitoraggio e causa un aumento del sanguinamento rispetto ai NOAC, inclusa l'ICH, specialmente negli anziani, e questa è la popolazione che più è interessata dall’AF».

Si fa inoltre notare che adottando la doppia terapia con un NOAC e un inibitore P2Y12, due pilastri della terapia cardiovascolare vengono resi superflui. «Il warfarin viene sostituito da un NOAC e l'ASA può essere eliminata del tutto dopo i primi giorni» rilevano gli autori. «I nostri risultati» aggiungono «mostrano che quando i pazienti sono già trattati con un anticoagulante non hanno bisogno di due agenti antipiastrinici, e l'ASA è il migliore da eliminare per ridurre il rischio di sanguinamento».

Per l'analisi, i ricercatori hanno incluso i dati di quattro studi randomizzati (WOEST, PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI e AUGUSTUS) per un totale di 10.026 pazienti. La prevalenza complessiva di ACS variava dal 28% al 61% e la maggior parte dei pazienti era ad alto rischio. I risultati hanno mostrato che la combinazione di NOAC/inibitori P2Y12 aveva il più basso tasso di sanguinamento maggiore mentre non c'era differenza tra le varie combinazioni in termini di eventi ischemici.

Qualche quesito rimane però ancora aperto
Gli autori osservano che, sebbene la dimensione del campione fosse sufficiente per trarre conclusioni definitive sulle popolazioni complessive per gli esiti primari di sicurezza ed efficacia, potrebbe essere ancora insufficiente per accertare effetti più modesti su eventi rari ma gravi, come la trombosi dello stent.

Aggiungono, inoltre, che la maggior parte dei pazienti ha usato clopidogrel come inibitore P2Y12 e non è noto se l'uso di altri inibitori P2Y12 più potenti (ticagrelor e prasugrel) avrebbe gli stessi effetti sulla sicurezza e l'efficacia in combinazione con la terapia anticoagulante orale.

Lopes e colleghi suggeriscono che un'analisi individuale dei dati a livello di singolo paziente potrebbe valutare ulteriormente quali pazienti possono trarre maggior beneficio da una data combinazione di trattamento e se le modifiche dovrebbero essere fatte in base a genere, etnia, età, presentazione clinica (ACS e malattia coronarica stabile), rischio tromboembolico, rischio di sanguinamento, posizionamento dello stent, tipo di stent e altre caratteristiche procedurali.

A.Z.

Lopes RD, Hong H, Harskamp RE, et al. Safety and Efficacy of Antithrombotic Strategies in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA Cardiol, 2019 Jun 19. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1880. [Epub ahead of print]
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