AF, l'interruzione dell'anticoagulazione orale si associa ad alto rischio di MACCE nei 30 giorni seguenti

I pazienti con fibrillazione atriale (AF) che interrompono la terapia anticoagulante sono ad alto rischio di tromboembolia e morte. In base a una recente analisi dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (confronto randomizzato di edoxaban rispetto a warfarin) - i cui risultati sono stati pubblicati sull' "International Journal of Cardiology" - l'interruzione dell'anticoagulazione orale nei pazienti con AF è associata a un rischio consistente di eventi avversi cardiaci e cerebrovascolari maggiori (MACCE) nei 30 giorni seguenti.

I pazienti con fibrillazione atriale (AF) che interrompono la terapia anticoagulante sono ad alto rischio di tromboembolia e morte. In base a una recente analisi dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (confronto randomizzato di edoxaban rispetto a warfarin) – i cui risultati sono stati pubblicati sull’ “International Journal of Cardiology” – l'interruzione dell’anticoagulazione orale nei pazienti con AF è associata a un rischio consistente di eventi avversi cardiaci e cerebrovascolari maggiori (MACCE) nei 30 giorni seguenti.

Questo rischio è risultato particolarmente elevato nei pazienti che avevano interrotto l’assunzione del farmaco a causa di un evento avverso. Secondo gli autori – coordinati da Robert P. Giugliano, della Divisione di Medicina Cardiovascolare del Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School di Boston - questi pazienti meritano uno stretto monitoraggio e la ripresa della terapia anticoagulante non appena vi è sicurezza nel farlo.

Evidenze tratte da un’analisi dello studio ENGAGE AF-TIMI 48
«Lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 è stato uno studio a tre bracci, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, che ha confrontato due regimi di dosaggio di edoxaban con warfarin» ricordano gli autori.

La popolazione dello studio comprendeva 21.105 pazienti con AF e un punteggio CHADS2 =/> 2 seguiti per una mediana di 2,8 anni. I pazienti eleggibili sono stati randomizzati, in un rapporto 1: 1: 1, a ricevere warfarin, titolato per ottenere un INR da 2,0 a 3,0, oppure un regime di edoxaban a dose più alta (60 mg al giorno) o a basse dosi (30 mg al giorno).

L'endpoint primario di efficacia era il tempo al primo ictus giudicato e classificato come ischemico o emorragico o come eventi embolici sistemici (SEE). Il principale endpoint di sicurezza era il sanguinamento maggiore, definito secondo i criteri della International Society on Thrombosis and Haemostasis. La coorte di interruzione, per questa analisi, è stata derivata dalla popolazione intention-to-treat modificata, cioè 21.026 pazienti che avevano assunto almeno una dose del farmaco in studio.

Questi, per Giugliano e colleghi, gli eventi di interesse nella presente analisi: 1) ictus ischemico o SEE; 2) eventi avversi cardiaci e cerebrovascolari maggiori (MACCE), definiti come endpoint composito di morte cardiovascolare (CV), infarto miocardico (IM) non fatale, ictus ischemico o SEE; 3) l'esito clinico netto primario, un composito di ictus o SEE, sanguinamento maggiore e morte per tutte le cause.

Da notare, scrivono gli autori, che l'endpoint composito di ictus ischemico o SEE è stato l'obiettivo principale di questa analisi poiché l'interruzione di un anticoagulante orali (OAC) non dovrebbe comportare un aumento di insorgenza di ictus emorragico.

Situazione diversa se alla base della cessata assunzione del farmaco c’è un evento avverso
Sono stati identificati i pazienti arruolati nel trial ENGAGE AF-TIMI 48 che avevano interrotto lo studio con l’anticoagulante per più di 3 giorni. Gli eventi clinici (ictus ischemico/embolia sistemica, MACCE) sono stati analizzati dal 4° giorno dopo l'interruzione del trattamento fino al 34° giorno o dalla ripresa del farmaco in studio.

Nel corso di un follow-up mediano di 2,8 anni, 13.311 pazienti (63%) hanno interrotto il farmaco in studio per più di 3 giorni. Dopo aver escluso quelli che avevano ricevuto l'anticoagulazione in aperto durante la finestra a rischio, la popolazione per l'analisi includeva 9.148 pazienti.

Le percentuali di ictus ischemico/embolia sistemica e MACCE post-interruzione sono state sostanzialmente maggiori rispetto ai pazienti che non hanno mai interrotto l’assunzione dell’anticoagulante (15,42 vs 0,26 e 60,82 vs 0,36 per 100 anni-paziente, rispettivamente, P aggiustato <0,001).

I pazienti che hanno interrotto il farmaco in studio per un evento avverso (44,1% della coorte), rispetto a quelli che lo avevano interrotto per altri motivi, presentavano un aumentato rischio di MACCE (HR aggiustato: 2,75; IC 95%: da 2,02 a 3,74; p <0,0001), ma tassi simili di ictus ischemico/embolia sistemica. I tassi di eventi clinici dopo l'interruzione di warfarin ed edoxaban erano simili.

Le implicazioni per la pratica clinica
Questi dati «evidenziano l'importanza di un attento monitoraggio durante l'interruzione di OAC e supportano le raccomandazioni delle linee guida di ridurre al minimo la frequenza e la durata delle interruzioni, specialmente nei pazienti che manifestano eventi avversi» osservano Giugliano e colleghi.

«Nei pazienti con AF, l'interruzione temporanea di OAC deve essere limitata a scenari selezionati, come i pazienti con sanguinamento maggiore attivo o con ictus acuto, e gli OAC devono essere ripresi il prima possibile, cioè circa 2 settimane dopo un'emorragia extracranica» specificano.

In caso di sanguinamento gastrointestinale, scrivono gli autori, la ripresa di un OAC dopo 7 giorni è associata a una riduzione degli eventi tromboembolici e della mortalità senza un aumento statisticamente significativo delle emorragie ricorrenti.

«Gli ictus dopo un'interruzione della terapia antitrombotica hanno dimostrato di essere associati a una maggiore mortalità e morbilità rispetto agli ictus che si verificano al momento del trattamento antitrombotico attivo» fanno inoltre notare.

«Quando l'interruzione di un OAC è considerata obbligatoria, in particolare a seguito di un evento avverso, i pazienti devono essere seguiti attentamente, dato il rischio sostanziale di eventi cardiaci e cardiovascolari maggiori entro 30 giorni»» ribadiscono. Comunque, aggiungono gli autori, sono necessari ulteriori studi per esplorare la durata ottimale dell'interruzione di un OAC dopo un evento avverso.

«Nella pratica clinica, l'interruzione dell’OAC nei pazienti con AF deve essere o evitata o il più breve possibile, specialmente dopo eventi avversi non gravi» riassumono Giugliano e colleghi.

Alla luce dell'aumentato rischio di eventi ischemici dopo l'interruzione dell’OAC, gli anticoagulanti orali ad azione diretta (NOAC, come edoxaban) rappresentano un'alternativa interessante agli antagonisti della vitamina K (quale il warfarin), visti i loro migliori profili di sicurezza e tollerabilità, concludono gli autori.

I tre messaggi-chiave dell’analisi

  • L'interruzione di OAC si è verificata in circa 2/3 dei pazienti in 3 anni, significativamente più frequenti con warfarin rispetto a edoxaban.
  • Gli eventi avversi e le decisioni del medico, principalmente guidate da procedure pianificate, sono risultati i motivi più comuni di interruzione dell'OAC
  • Le interruzioni di OAC sono state associate ad outcome scarsi e a un rischio tromboembolico elevato lungo un periodo di 30 giorni.
Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Cavallari I, Ruff CT, Nordio F, et al. Clinical events after interruption of anticoagulation in patients with atrial fibrillation: An analysis from the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Int J Cardiol, 2018 Jan 26. pii: S0167-5273(17)35262-2. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.01.065. [Epub ahead of print]
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