AF, un buon controllo dell'INR nei pazienti trattati con warfarin Ŕ predittivo di buoni esiti clinici?

Molti pazienti in terapia anticoagulante con warfarin con un buon controllo dell'INR (International Normalized Ratio) non rimangono per un tempo elevato nel range terapeutico (TTR, Time in Therapeutic Range) persino un anno dopo, rendendo il TTR precedente uno scarso predittore di esiti clinici nei pazienti con fibrillazione atriale (AF). Lo dimostra un nuovo studio pubblicato sul "Journal of American College of Cardiology".

Molti pazienti in terapia anticoagulante con warfarin con un buon controllo dell'INR (International Normalized Ratio) non rimangono per un tempo elevato nel range terapeutico (TTR, Time in Therapeutic Range) persino un anno dopo, rendendo il TTR precedente uno scarso predittore di esiti clinici nei pazienti con fibrillazione atriale (AF). Lo dimostra un nuovo studio pubblicato sul "Journal of American College of Cardiology".

Gli autori della ricerca - guidati da Anders Nissen Bonde, degli Ospedali universitari di Copenhagen con sede a Herlev e Gentofte, nel distretto di Hellerup (Danimarca) - sostengono che i risultati potrebbero avere implicazioni nella decisione di far ‘shiftare’ i pazienti trattati con warfarin a un anticoagulante orale ad azione diretta (DOAC).

Dei pazienti che hanno assunto costantemente un antagonista della vitamina K (VKA) per almeno 6 mesi dopo l'inizio del trattamento, solo il 35,4% aveva un TTR alto (70% o superiore). E tra quei pazienti con un TTR alto che erano ancora in trattamento un anno dopo, solo il 55,7% ha mantenuto un alto livello di controllo, riportano Bonde e colleghi.

Inoltre, i pazienti con un controllo INR scarso o subottimale durante i primi 6 mesi di trattamento non avevano un aumentato rischio di ictus/tromboembolia o sanguinamento maggiore nell'anno seguente rispetto a quelli che avevano iniziato con un TTR elevato, sottolineano gli autori.

Le linee guida europee sulla gestione dell’AF contengono una raccomandazione secondo la quale i pazienti trattati con VKA possono essere considerati per la terapia con DOAC se il TTR non è sufficiente, mentre le linee guida statunitensi affermano in modo più deciso che il passaggio a un DOAC è raccomandato nei pazienti che non sono in grado di mantenere un livello di INR terapeutico.

L'implicazione, che è coerente con la convinzione di molti medici, è che i pazienti che sono ben controllati con il warfarin devono continuare ad assumerlo. Questa linea di pensiero potrebbe dover essere riconsiderata alla luce dei nuovi dati emersi dallo studio, secondo il team di Bonde. «Solo per il fatto che un paziente ha avuto un INR stabile in passato, non vi è garanzia che il paziente avrà un INR altrettanto stabile in futuro» ribadiscono gli autori.

Contestata l’affidabilità del tempo elevato nel range terapeutico
In questo studio [1], Bonde e colleghi hanno esaminato i dati del registro nazionale danese sui pazienti con AF trattati con un VKA tra il 1° gennaio 1997 e il 22 agosto 2011, ovvero il giorno in cui il primo DOAC, dabigatran, divenne disponibile in Danimarca. L'analisi ha incluso 4.772 pazienti che erano ancora in trattamento 6 mesi dopo l'inizio dell’assunzione del warfarin. La TTR mediana in quel periodo iniziale era dell'82,7% nel gruppo con TTR alto e del 49,2% nel gruppo con TTR basso.

Durante un anno di follow-up, il tasso di mortalità era più basso nei pazienti con TTR elevato rispetto a quelli con TTR basso nel periodo di trattamento iniziale (3,0% vs 4,7%) ma, scrivono gli autori, «poiché l’incidenza cumulativa di ictus/tromboembolia e sanguinamento era simile nei gruppi e dato che i pazienti con TTR precedente =/> 70% hanno fatto registrare meno casi di cancro, malattia renale cronica (CKD) e alcolismo, questo risultato probabilmente non è correlato al controllo dell'anticoagulazione».

Quando si è tenuto conto delle variazioni del TTR durante l'anno di follow-up, tuttavia, un TTR inferiore al 70% era associato a maggiori rischi di ictus/tromboembolia (HR 1,91, IC 95% 1,30-2,82) e sanguinamento maggiore (HR 1,34; 95% CI 1,02-1,76).

Alcuni rilievi mossi da Antonio Raviele (ALFA) nell’editoriale di commento
La continua importanza delle decisioni sull'uso di VKA o DOAC, con la discussione dei pro e contro di ogni classe di agenti, è sottolineata in un editoriale di commento [2] da Antonio Raviele, dell’ALFA (ALliance to Fight Atrial fibrillation) di Venezia.

Tra gli aspetti positivi, fa notare, i DOAC hanno un rischio emorragico intracranico inferiore, una risposta più prevedibile, una più rapida insorgenza e regressione dell'effetto e un minor numero di interazioni tra farmaci e tra farmaci e cibo rispetto ai VKA. Ma a lavorare contro i DOAC sono da un lato la difficoltà di cogliere una scarsa aderenza ai farmaci da parte del paziente a causa della mancanza del monitoraggio routinario dell’INR - come avviene al contrario con i VKA – dall’altro anche i costi più elevati dei DOAC.

«L’uso di parametri clinici in grado di predire il TTR in un singolo paziente è molto limitato» ammette Raviele, il quale peraltro osserva che uno strumento che incorpora variabili cliniche – il SAMe-TT2R2 score - è stato implementato nella pratica clinica e raccomandato dalle linee guida europee come metodo per identificare i pazienti che potrebbero mantenere un buon controllo dell'INR.

«Sebbene non sappiamo se l'uso di questo punteggio avrebbe cambiato i risultati riportati da Bonde e colleghi, è ragionevole sostenerne l'attuazione nella routine quotidiana, con l'obiettivo di migliorare il controllo dell’anticoagulazione e l'esito clinico dei pazienti che assumono VKA» scrive.

Anche se lo studio sembra suggerire che la pratica di utilizzare un TTR alto per selezionare pazienti che sono in grado di mantenere un buon controllo dell'INR dovrebbe essere interrotta, «è probabile che una migliore educazione del paziente, un più frequente monitoraggio dell'INR, un pronto aggiustamento della dose di VKA e l'accurata selezione di candidati appropriati per la terapia con VKA sulla base di predittori del TTR avrebbe dato risultati migliori di quelli riscontrati nello studio danese» obietta Raviele.

«Pertanto», conclude «ritengo che tali sforzi dovrebbero essere fatti prima che venga presa una decisione definitiva su questo tema. È indiscutibile che limitare l'uso dei DOAC solo ai pazienti che sono davvero scarsamente candidati al warfarin migliorerebbe significativamente l'efficacia in termini di costi e la sostenibilità economica di questi farmaci».

A.Z.

Riferimenti bibliografici:
1) Bonde AN, Staerk L, Lee CJ, et al. Outcomes Among Patients With Atrial Fibrillation and Appropriate Anticoagulation Control. J Am Coll Cardiol. 2018 Sep 18;72(12):1357-1365. doi: 10.1016/j.jacc.2018.06.065.
leggi

2) Raviele A. Should We Switch Patients Who Appear to Be Optimally Anticoagulated on Warfarin to DOACs? J Am Coll Cardiol. 2018 Sep 18;72(12):1366-1368. doi: 10.1016/j.jacc.2018.06.068.
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