Alirocumab, con due dosi efficace l'approccio individualizzato all'ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) che hanno completato lo studio principale ODYSSEY LONG TERM in doppio cieco e successivamente sono stati arruolati nello studio di estensione in aperto ODYSSEY OLE hanno offerto un'opportunità unica per indagare gli effetti di 2 dosi di alirocumab, inibitore della PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9), all'interno della stessa coorte di pazienti. I risultati a 4 anni dello studio OLE sono ora stati pubblicati online sul "Journal of Clinical Lipidology".

I pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) che hanno completato lo studio principale ODYSSEY LONG TERM in doppio cieco e successivamente sono stati arruolati nello studio di estensione in aperto ODYSSEY OLE hanno offerto un'opportunità unica per indagare gli effetti di 2 dosi di alirocumab, inibitore della PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9), all'interno della stessa coorte di pazienti. I risultati a 4 anni dello studio OLE sono ora stati pubblicati online sul “Journal of Clinical Lipidology”.

«I pazienti con HeFH sono caratterizzati da alti livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) ed elevato rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD)» ricordano gli autori, coordinati da Michel Farnier, della Clinica Lipidologica del Point Médical di Digione.

«Ai pazienti con HeFH sono tipicamente prescritte all’inizio statine alla massima dose tollerata con o senza ezetimibe ma ci può essere necessità di ulteriori terapie ipolipemizzanti (LLT) per raggiungere gli obiettivi raccomandati per il trattamento con LDL-C delle linee guida» proseguono.

Nella recente dichiarazione di consenso delle European Atherosclerosis Society/European Society of Cardiology e in un certo numero di linee guida, ricordano gli autori, è stato sottolineato che gli anticorpi monoclonali diretti contro la PCSK9, come alirocumab, dovrebbero essere considerati per i pazienti con HeFH ad alto rischio cardiovascolare, una storia familiare di malattia coronarica a giovane età, o un livello di LDL-C lontano dall'obiettivo nonostante siano in trattamento con altri LLT alla massima dose tollerata.

Titolazione flessibile a seconda delle condizioni basali
«Poiché alirocumab può essere somministrato alla dose di 75 o 150 mg ogni 2 settimane (Q2W), offre una strategia di titolazione della dose flessibile, con aggiustamenti della dose possibili a seconda del livello di riduzione LDL-C richiesto» spiegano Farnier e colleghi.

Poiché i pazienti con HeFH richiedono in genere LLT in corso, è importante caratterizzare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di alirocumab in questi individui, puntualizzano. Nello studio ODYSSEY LONG TERM è stato scelto alirocumab 150 mg Q2W per consentire una valutazione della sicurezza a lungo termine e dell'efficacia della dose di alirocumab più elevata disponibile.

«Tuttavia, alcuni pazienti potevano richiedere solo la dose più bassa di alirocumab 75 mg Q2W per raggiungere i propri obiettivi di LDL-C basati sul rischio cardiovascolare» proseguono.

Negli studi principali FH I e FH II, il 56,6% e il 61,4% dei pazienti hanno raggiunto obiettivi LDL-C predefiniti alla settimana 12, rispettivamente, e quindi sono stati mantenuti su alirocumab 75 mg Q2W per tutto lo studio. «I pazienti con HeFH che hanno ricevuto alirocumab 150 mg Q2W durante lo studio ODYSSEY LONG TERM potevano scegliere di arruolarsi allo studio ODYSSEY OLE e ricevere alirocumab 75 mg Q2W all'ingresso» continuano.

«Questo ci ha offerto l'opportunità unica di studiare gli effetti delle 2 dosi di alirocumab nello stesso gruppo di pazienti in assenza iniziale degli effetti della correzione della dose di alirocumab» sottolineano.

«Abbiamo iniziato a studiare gli effetti delle 2 dosi approvate di alirocumab (75 e 150 mg di Q2W) somministrate "sequenzialmente" nella stessa coorte di pazienti HeFH, che aveva livelli LDL-C basali relativamente elevati (sia nel LONG TERM che dopo il periodo di washout in OLE), nonostante la terapia con statine massimamente tollerata» afframno gli autori.

Dal LONG TERM all’OLE, riduzioni costanti di LDL-C
«Lo scopo dello studio» chiariscono gli autori «era quello di caratterizzare l'efficacia a lungo termine e la sicurezza di 2 dosaggi di alirocumab e l'utilità di una strategia di titolazione della dose in pazienti con HeFH».

Dopo un periodo di washout di 8 settimane, i pazienti con HeFH che avevano completato lo studio LONG TERM (ricevendo alirocumab 150 mg ogni 2 settimane [Q2W]) hanno potuto essere arruolati nell’OLE (n = 214) per un periodo di trattamento di 40 mesi.
Nell’OLE, i pazienti hanno iniziato con alirocumab 75 mg Q2W. Dalla settimana 12, è stato reso possibile l'aggiustamento della dose da 75 a 150 mg di Q2W o viceversa sulla base del giudizio clinico del medico.

Durante lo studio LONG TERM, alirocumab 150 mg Q2W ha ridotto il colesterolo medio delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) dal basale (162,3 mg/dL) alla settimana 8 del 63,1%; durante la fase OLE, alirocumab 75 mg Q2W ha ridotto la media delle LDL-C dal basale (166,6 mg / dL) del 47,3% nella stessa coorte di pazienti.

Alla settimana 96, la riduzione media delle LDL-C dalla linea di base OLE era del 55,4% vs 46,8% per i pazienti con o senza aumento della dose di alirocumab, rispettivamente. In 4 pazienti (1,9%) sono stati osservati eventi avversi emergenti dal trattamento che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento.

Nei pazienti con HeFH, entrambi i dosaggi di alirocumab hanno fornito riduzioni costanti di LDL-C per un periodo di trattamento fino a 4 anni (incluso 1,5 anni dello studio LONG TERM), consentendo un approccio individualizzato all'abbassamento del colesterolo LDL, in base ai livelli basali di LDL-C, concludono Farnier e colleghi.

Giorgio Ottone

Dufour R, Hovingh GK, Guyton JR, et al. Individualized low-density lipoprotein cholesterol reduction with alirocumab titration strategy in heterozygous familial hypercholesterolemia: Results from an open-label extension of the ODYSSEY LONG TERM trial. J Clin Lipidol, 2018 Nov 30. doi: 10.1016/j.jacl.2018.11.007. [Epub ahead of print]
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