Alirocumab, inibitore PCSK9: benefici cardiovascolari da riduzione di lipoproteina (a) oltre che delle LDL

Cardio

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) trattati con alirocumab, inibitore della proteina PCSK9 in aggiunta alla terapia con statine ad alta intensitÓ, una riduzione della lipoproteina (a) [Lp (a)] contribuisce alla riduzione complessiva dei principali eventi avversi (AE) cardiovascolari (CV) indipendentemente dall'effetto sui livelli del colesterolo-LDL. ╚ quanto suggeriscono nuovi dati sugli esiti dello studio ODYSSEY , pubblicati sul "Journal of American College of Cardiology" (JACC).

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) trattati con alirocumab, inibitore della proteina PCSK9 in aggiunta alla terapia con statine ad alta intensità, una riduzione della lipoproteina (a) [Lp (a)] contribuisce alla riduzione complessiva dei principali eventi avversi (AE) cardiovascolari (CV) indipendentemente dall'effetto sui livelli del colesterolo-LDL. È quanto suggeriscono nuovi dati sugli esiti dello studio ODYSSEY , pubblicati sul “Journal of American College of Cardiology” (JACC).

La riduzione del colesterolo LDL ha rappresentato una percentuale maggiore del beneficio osservato grazie al farmaco ma – secondo ricercatori guidati da Vera Bittner, dell’Università dell’Alabama, a Birmingham - la riduzione della Lp (a) indotta dall’inibitore del PCSK9 ha giocato un ruolo ulteriore sempre in termini di beneficio.

Più esattamente, Bittner e colleghi sottolineano che il contributo relativo della riduzione della Lp (a) al beneficio complessivo del trattamento era «trascurabile» quando i livelli di Lp (a) al basale erano bassi ma diventavano «sostanziali» quando tali livelli al basale erano invece elevati.

In termini clinici, secondo gli autori, ciò significa che – nel caso di un paziente con livelli elevati di Lp (a) e pregresso evento coronarico nonostante l'assunzione di statine ad alta intensità – si potrebbe affrontare discutere l’opportunità di una terapia con inibitori del PCSK9, anche se il colesterolo LDL è abbastanza ben controllato.

Bittner e colleghi, peraltro, precisano subito che questa sarebbe un’indicazione off-label e non supportata dalle attuali linee guida ma potrebbe rientrare solo in un ragionamento clinico caso per caso nell’ambito di un processo decisionale condiviso.

Prove emerse da un’analisi prespecificata dell’ODYSSEY Outcomes
Il nuovo studio è un'analisi prespecificata dello studio “ODYSSEY Outcomes”. Nello studio principale, che era stato pubblicato nel 2018, l'aggiunta di alirocumab alla terapia con statine aveva ridotto del 15% il rischio relativo dell'endpoint primario dello studio (morte per malattia coronarica, infarto miocardico [IM] non fatale, ictus ischemico o angina instabile che richiede il ricovero) rispetto alle sole statine.

Tra i pazienti trattati con alirocumab, i livelli di LDL sono stati ridotti di oltre il 50% e le concentrazioni di Lp (a) sono risultate diminuite di circa il 25%. Considerato l’auspicio che la Lp (a) possa rivelarsi un obiettivo terapeutico, scrivono gli investigatori, è sorto un notevole interesse nel verificare se la riduzione dei livelli di Lp (a) avesse aiutato il trial a raggiungere il suo endpoint primario e, in tal caso, fino a che punto.

Tra 18.924 pazienti inclusi nell’ODYSSEY, la concentrazione mediana di Lp (a) era di 21,2 mg/dL al basale. Con alirocumab, i livelli di Lp (a) sono stati ridotti di 5,0 mg/dL. Il valore delle LDL, calcolato o misurato direttamente, include anche il colesterolo nella Lp (a), quindi i ricercatori hanno sottratto la Lp (a) dal colesterolo-LDL per determinare gli effetti di alirocumab sui livelli “corretti” di LDL. Dopo tale operazione, gli autori riportano che alirocumab ha ridotto i livelli di LDL corretti di 51,1 mg/dL.

Morte per eventi avversi clinici maggiori (MACE) e coronaropatia (CHD) o IM non fatale sono aumentati significativamente , a partire dai livelli basali di Lp (a) più bassi fino ai più alti, con i pazienti inclusi nel quartile più alto che avevano il 46% e il 54% in più di probabilità di andare incontro a morte per MACE e CHD o a di avere un IM non fatale, rispettivamente, a confronto dei soggetti nel quartile più basso.

In un modello completamente corretto - che teneva conto dei livelli LDL corretti – i livelli di Lp (a) al basale erano predittivi di MACE, IM non fatale per IM/morte per CHD. I livelli basali di Lp (a) non erano però predittivi di rischio di ictus ischemico o mortalità per tutte le cause. Le riduzioni di rischio assolute di MACE con alirocumab sono state molte volte più elevate nei pazienti con livelli di Lp (a) nei due quartili superiori rispetto ai due quartili inferiori.

Effetti più evidenti nei pazienti con valori più elevati della lipoproteina al basale
I ricercatori hanno anche valutato l'effetto dei cambiamenti indotti da alirocumab sull’Lp (a) e hanno corretto il colesterolo LDL sugli esiti clinici. In un modello multivariato aggiustato per il colesterolo LDL corretto, ogni diminuzione di 1 mg/dL di Lp (a) era associata a una riduzione significativa di MACE (HR 0,994; IC al 95% 0,999-0,999). Una riduzione di 1 mg/dL di colesterolo LDL corretto era inoltre associata a un ridotto rischio di MACE (HR 0,996; IC al 95% 0,994-0,998).

Come accennato, nei pazienti con livelli di Lp (a) più elevati al basale la riduzione di Lp (a) con alirocumab ha contribuito maggiormente all'effetto complessivo del trattamento rispetto a quelli con livelli più bassi.

Per esempio, tra i pazienti con bassi livelli basali di Lp (a) (25 ° percentile), la riduzione di Lp (a) con alirocumab ha contribuito solo a una frazione nominale dell'effetto complessivo del trattamento. Ai massimi livelli basali (75° percentile), tuttavia, la riduzione di Lp (a) rappresentava circa il 25% della riduzione assoluta di MACE. «Queste stime sono risultate molto solide e non sono cambiate quando sono state aggiunte variabili cliniche e demografiche al modello» sottolinea il team di Bittner.

Possibile marcatore di amplificazione del rischio cardiovascolare
In termini generali, i ricercatori si sono dichiarati d'accordo con le attuali raccomandazioni statunitensi per la gestione del colesterolo. Al momento, la Lp (a) non è un bersaglio per il trattamento, ma può essere utile come marker amplificatore di rischio, secondo le linee guida. È una misura che aiuta a formulare una prognosi e può aiutare a decidere se trattare l'iperlipidemia di un soggetto non basandosi soltanto su un valore soglia di decisione, rilevano.

«Inoltre, poiché la Lp (a) è principalmente determinata su base genetica,  geneticamente, riconoscere in un paziente un valore elevato di Lp (a) potrebbe anche portare alla richiesta del test genetico nei membri della famiglia così da identificare persone a rischio che altrimenti non sarebbero state riconosciute».

Screening a cascata nei familiari con dislipidemie ereditarie
Sono necessari ancora studi per determinare se l'abbassamento specifico di Lp (a) riduca il rischio residuo, scrive in un editoriale di commento Samia Mora, del Brigham and Women's Hospital di Boston. «Nel frattempo, la misurazione una tantum dell’Lp (a) - anche se imperfetta - è meglio rispetto al non eseguire alcuna misurazione nei pazienti dopo il periodo acuto dell’ACS» afferma.

«Queste informazioni potrebbero essere utili per la stratificazione del rischio, il processo decisionale clinico nella selezione di pazienti ad alto rischio per nuove terapie - compresi gli inibitori del PCSK9, - e  lo screening a cascata di famiglie con patologie dell’Lp (a) ereditarie» conclude Mora.

Riferimenti bibliografici:

Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Risk After Acute Coronary Syndrome. J Am Coll Cardiol, 2020;75(2):133–144. doi:10.1016/j.jacc.2019.10.057.
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Mora S. Lp(a)'s Odyssey: Should We Measure Lp(a) Post-ACS and What Should We Do With the Results?. J Am Coll Cardiol, 2020;75(2):145–147. doi:10.1016/j.jacc.2019.11.016.
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