Cardio

Alirocumab promettente nell'ipercolesterolemia autosomica dominante

Alirocumab, ipolipemizzante inibitore del PCSK9, ha dimostrato di ridurre in modo significativo i livelli sierici di colesterolo LDL (LDL-C) in pazienti con ipercolesterolemia autosomica dominante e, in modelli preclinici consolidati, di ridurre la progressione dell'aterosclerosi, in monoterapia o in associazione con statine. I dati sono stati esposti a Dallas, durante l'AHA 2013.

«L'ipercolesterolemia autosomica dominante (ADH) è caratterizzata da alti livelli di LDL-C e da una precoce comparsa di malattie cardiovascolari (CV)» ha ricordato Bill Sasiela, vicepresidente Regeneron e direttore del programma di sviluppo del farmaco. «Le cause dell'ADH comprendono sia mutazioni nei recettori delle LDL e nel suo ligando, l'apolipoproteina B (apoB), sia mutazioni nel gene PCSK9, con aumento della funzionalità (GOF, gain of function)».

I pazienti con PCSK GOFm rappresentano dunque una sottopopolazione di soggetti con ipercolesterolemia familiare (FH) caratterizzati da elevati livelli di LDL-C dovuti a un ridotto numero di recettori LDL. In particolare, secondo Sasiela, la presenza di GOFm causa ADH nel 2% dei pazienti.

«Abbiamo i risultati iniziali di uno studio pivotale che rappresenta il primo trial clinico di un anticorpo monoclonale completamente umanizzato anti-PCSK9 in pazienti con PCSK9 GOFm» ha proseguito Sasiela (1). «Sono stati coinvolti 13 soggetti con LDL-C =/>70 mg/dL, suddivisi in 2 gruppi. Nel primo (n=6) è stato somministrato alirocumab 150 mg in un volume di 1 mL alle settimane 0, 2, 4, 6 e 10, nel secondo (n=7) è stato somministrato lo stesso farmaco alle settimane 2, 4, 6, 8 e 12». Negli intervalli rimanenti è stato somministrato un placebo.

L'endpoint primario era costituito dal cambiamento percentuale di LDL-C sierico misurato direttamente dalla baseline alla settimana 2. «Alla seconda settimana, nei pazienti con PCSK9 GOFm le riduzioni medie secondo il metodo dei minimi quadrati del LDL-C dalla baseline (alirocumab meno placebo) sono state del 53,7% (-62,5% con alirocumab e -8,8 con placebo)» ha spiegato Sasiela.

«Questi risultati» ha sostenuto «dimostrano le potenzialità di alirocumab nei pazienti con ADH causata da PCSK9 GOFm e sono complementari ai risultati ottenuti con lo stesso farmaco nello studio di fase 2 sull'ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH)».

È stato poi presentato da Jay Edelberg, responsabile dello sviluppo di PCSK9 del gruppo Sanofi, uno studio su modello preclinico. «L'aterosclerosi tipicamente si presenta per decadi prima dell'esordio di un evento clinico o della comparsa di sintomi» ha premesso Edelberg. «E troppo spesso la prima manifestazione di una malattia CV aterosclerotica è un evento fatale, per esempio un ampio infarto miocardico non fatale o un ictus disabilitante».

«Per valutare le potenzialità preventive di 2 differenti dosaggi di alirocumab (con o senza atorvastatina) sullo sviluppo dell'aterosclerosi» ha proseguito «abbiamo condotto uno studio su topi APOE*3Leiden.CETP, che offrono un modello preclinico ben consolidato di aterosclerosi, in quanto presentano un metabolismo lipoproteico simile a quello umano, sviluppano aterosclerosi indotta dalla dieta e rispondono ai farmaci che modulano i lipidi».

«Gli animali sono stati alimentati con sola dieta di tipo occidentale oppure trattati con iniezioni sottocutanee di alirocumab (3 mg/kg) con o senza atorvastatina (3,6 mg/kg/die) per 18 settimane» ha continuato Edelberg. «Si è visto che alirocumab da solo ha ridotto in modo dose-dipendente la colesterolemia totale del 37- 46% rispetto ai controlli (p<0,001). In combinazione con atorvastatina, la riduzione arrivava al 48-58% rispetto ai controlli (p<0,001)». (2)

Attraverso la visione di preparati istologici dell'arco aortico, si è potuto inoltre verificare l'entità della riduzione dell'aterosclerosi con alirocumab alla dose di 3 mg/kg e 10 mg/kg, più marcata in entrambi i casi con aggiunta di atorvastatina rispetto alla monoterapia.

«Alirocumab da solo» ha commentato Edelberg «ha ridotto i lipidi plasmatici e per la prima volta si è dimostrato che riduce l'aterosclerosi. Inoltre, si è visto un effetto additivo quando l'inibitore del PCSK9 è stato somministrato in combinazione con il sartano. L'associazione è dunque più efficiente della somministrazione dei singoli componenti». «Questo studio preclinico» ha concluso «ha dato risultati promettenti e siamo fiduciosi di dimostrare la possibilità di traslare questi esiti in benefici clinici».

Infine, Edelberg ha accennato agli sviluppi della fase 3 del programma ODYSSEY. «In totale sono 12 trial di fase 3, per i quali è stato già completato l'arruolamento (tranne per il trial OUTCOMES) e di cui recentemente è stata avviata la sperimentazione. Un gruppo di studi riguarda la popolazione HeFH, un secondo gruppo è relativo a popolazione ad alto rischio CV, e una terza analizza popolazioni aggiuntive. Inoltre, si intende valutare l'utilità di alirocumab nei casi di intolleranza alle statine e, in tutti i casi, si verificheranno gli outcomes CV a lungo termine».

Arturo Zenorini


Riferimenti bibiliografici:
1) Hopkikns et al. A Randomized Placebo-phase Clinical Trial with Monoclonal Antibody Alirocumab Demonstrates Reductions in Low-Ddensity Lipoprotein Cholesterol in Patients with Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 gain-of-Function Mutations. [17156] AHA 2013
2) Kühnast et a. PCSK9 Monoclonal Antibody Alirocumab Dose-dependently Decreases Atherosclerosis Development and Enhances the Effects of Atorvastatin in aPOE3*Leiden.CEtp Mice