Alirocumab, strategia a doppio dosaggio per il raggiungimento personalizzato del target di LDL-C

Cardio

Basato su trial clinici di fase III del programma ODYSSEY, uno studio pubblicato online su Coronary Artery Disease dimostra che la maggior parte dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi di colesterolemia-LDL (LDL-C) con 75 mg di alirocumab somministrato ogni 2 settimane (Q2W) in add-on a statine. Tra quanti (26,3%) hanno ricevuto un aumento di dose, il 60,9% ha raggiunto gli obiettivi di LDL-C alla settimana 24 con una riduzione aggiuntiva dei livelli di LDL-C del 14,2%.

Basato su trial clinici di fase III del programma ODYSSEY, uno studio pubblicato online su Coronary Artery Disease dimostra che la maggior parte dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi di colesterolemia-LDL (LDL-C) con 75 mg di alirocumab somministrato ogni 2 settimane (Q2W) in add-on a statine. Tra quanti (26,3%) hanno ricevuto un aumento di dose, il 60,9% ha raggiunto gli obiettivi di LDL-C alla settimana 24 con una riduzione aggiuntiva dei livelli di LDL-C del 14,2%.

Una breve introduzione sul farmaco e i trial registrativi
«Alirocumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato somministrato per via sottocutanea che si lega con alta affinità e specificità alla proproteina convertasi subtilisina kexina di tipo 9 (PCSK9) che determina una riduzione dei livelli di LDL-C fino al 62%» ricordano gli autori della ricerca, guidati da John J. P. Kastelein, del Dipartimento di Medicina Vascolare presso il Centro Medico Accademico di Amsterdam (Olanda).

«La maggior parte dei trial clinici di fase III ODYSSEY ha utilizzato una strategia graduata di dosaggio per alirocumab, disegnata per individualizzare la riduzione di LDL-C, per cui la dose ha potuto essere aumentata alla settimana 12 a seconda del raggiungimento dei livelli prespecificati di LDL-C in settimana 8» proseguono Kastelein e colleghi. «In 6 studi del programma su pazienti che ricevevano una terapia di fondo con statine la dose iniziale di 75 mg Q2W è stata sufficiente nella maggior parte dei casi (56,6– 92,0%) per raggiungere gli obiettivi prespecificati dei livelli di LDL-C. Quando richiesta, una dose di 150 mg ogni 2 settimane ha portato a un ulteriore riduzione dei livelli di LDL».

Lo scopo dell’analisi condotta su 6 trial raggruppati
L’obiettivo di questa analisi, spiegano gli autori, è stato quello di determinare l’effetto sui livelli di LDL - in pazienti trattati con alirocumab - quando la dose veniva aumentata da 75 a 150 mg nel sottogruppo ricavato da un database raggruppato dei 6 trial per i quali era richiesto un aumento di dose sulla base dell’impostazione del protocollo.

Sono stati arruolati 2.181 pazienti in trattamento con statine in 6 trial di fase III randomizzati, in doppio cieco, double-dummy, di durata variabile tra 24 e 104 settimane con alirocumab posto a confronto con placebo oppure a ezetimibe alla dose di 10 mg/die. La dose di 75 mg Q2W somministrata per via sottocutanea di alirocumab è stata aumentata fino a 150 mg alla settimana 12 se i livelli di LDL-C in settimana 8 erano =/> 70 mg/dl > 100 m/dl negli studi OPTIONS per pazienti senza pregressa coronaropatia ma con altri fattori di rischio). Sono poi state confrontate le riduzioni percentuali di LDL-C rispetto al basale alla settimana 12 rispetto alla settimana 24.

La maggior parte dei pazienti (n=951; 73,7%) con dose di 75 mg Q2W più background di statine hanno raggiunto livelli di LDL < 80 o < 100 mg/dl alla settimana 8. In 340 pazienti (26,3%), la dose di alirocumab è stata aumentata fino a 150 mg Q2W alla settimana 12 e il 60,9% di questi pazienti ha raggiunto l’obiettivo di LDL-C alla settimana 24 con una riduzione ulteriore dei livelli di LDL-C del 14,2% dalla settimana 12 alla settimana 24. I tassi di eventi avversi sono stati paragonabili tra i pazienti con e senza incremento della dose (72,4 vs 71,8% nei trial controllati con placebo e 67,0 vs 67,6% nei trial controllati con ezetimibe.

Verso una titolazione “flessibile” e sicura
«Questa analisi dimostra che quando la dose di alirocumab è stata aumentata da 75 a 150 mg Q2W tra i pazienti trattati con statine che non avevano raggiunto gli obiettivi del trattamento si è osservata un’ulteriore riduzione dei livelli di LDL del 14,2%. Inoltre il 60,9% dei pazienti che hanno necessitato di un aumento di dose fino a 150 mg/dl hanno successivamente raggiunto l’obiettivo di LDL-C specificato dal protocollo alla settimana 24» commentano gli autori.

«I pazienti con maggiore probabilità di abbisognare di una titolazione della dose di solito avevano livelli di LDL-C basali più elevati, erano più giovani (età < 50 anni) e più spesso donne, con Body Mass index > 30 kg/m2 e avevano elevati livelli basali di PCSK9» rilevano Kastelein e colleghi.

«Questa strategia flessibile di dosaggio di alirocumab offre profili di sicurezza confrontabili per entrambe le dosi utilizzate» osservano. I benefici di un’opzione di trattamento a 2 dosi e l’impatto del trattamento su outcomes clinici e sicurezza saranno ulteriormente esaminati nel trial ODYSSEY OUTCOMES» concludono i ricercatori.


Kastelein JJ, Kereiakes DJ, Cannon CP, et al.  Effect of alirocumab dose increase on LDL lowering and lipid goal attainment in patients with dyslipidemia. Coron Artery Dis, 2016 Oct 12. [Epub ahead of print]

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