Alirocumab, una quota dei benefici cardiovascolari si deve alla riduzione della lipoproteina (a). #ACC2019

Una parte sostanziale del declino del rischio di eventi cardiaci osservata in pazienti che assumono alirocumab nello studio ODYSSEY Outcomes pu˛ essere attribuita a riduzioni della lipoproteina (a) - o Lp (a) - secondo un'analisi post hoc del trial, presentata a New Orleans durante l'American College of Cardiology (ACC) 2019 Scientific Session.

Una parte sostanziale del declino del rischio di eventi cardiaci osservata in pazienti che assumono alirocumab nello studio ODYSSEY Outcomes può essere attribuita a riduzioni della lipoproteina (a) - o Lp (a) – secondo un’analisi post hoc del trial, presentata a New Orleans durante l’American College of Cardiology (ACC) 2019 Scientific Session.

Inoltre, tra i pazienti con i più alti livelli di Lp (a) ammessi nello studio randomizzato, la riduzione di questi livelli ha rappresentato circa un quarto della riduzione del rischio dell'endpoint primario osservata nel gruppo assegnato all'inibitore PCSK9.

Un effetto minore ma indipendente rispetto alla diminuzione di LDL-C
Sebbene il contributo della riduzione di Lp (a) all'effetto del trattamento con alirocumab fosse molto inferiore rispetto a quello della diminuzione del colesterolo LDL (LDL-C), l’analisi ha suggerito inoltre che era indipendente dal beneficio dell'LDL-C.

Infatti, i livelli basali di Lp (a) sono emersi come un predittore di outcome significativi nello studio, che ha confrontato più di 18.000 pazienti con recente sindrome coronarica acuta (ACS) in soggetti in terapia statinica massimale e trattati con altri farmaci standard con e senza l'aggiunta di alirocumab.

Come riportato in precedenza per gli esiti di ODYSSEY Outcomes nel suo insieme, i pazienti che hanno ricevuto l'inibitore PCSK9 hanno mostrato un declino del 15% dell'endpoint primario di morte per malattia coronarica (CHD), infarto miocardico non fatale, ictus ischemico fatale o non fatale e ospedalizzazione per angina instabile (P < 0,001) su una mediana di 2,8 anni.

Lp (a) come predittore di rischio
«Avevamo una coorte di persone ben trattate con ACS e nonostante ciò, Lp (a) prevedeva ancora il rischio», ha detto Vera Bittner, dell’Università di Alabama di Birmingham nella sua relazione. «Attualmente, i medici non misurano molto Lp (a) e forse dovremmo identificare gli individui con il rischio più alto».

Inoltre, ha aggiunto, l'analisi ha suggerito che «la riduzione di Lp (a) è importante». Sebbene le riduzioni di LDL-C fossero di gran lunga il «driver dominante» del beneficio clinico derivante da alirocumab, gli effetti di Lp (a) «hanno avuto un impatto clinicamente molto significativo» tra i pazienti nel quartile più alto di Lp (a) al basale».

È importante sottolineare che i risultati supportano anche un ruolo indipendente per Lp (a) come target di trattamento per alcuni pazienti con ACS recente, ha specificato, e potrebbe influenzare la loro scelta nella terapia.

In un paziente con LDL-C elevato nonostante la terapia con statine, ha detto, «se tale persona avesse un alta Lp (a), potrebbe influenzare verso l’uso dell'inibitore PCSK9, mentre in caso di un Lp (a) molto bassa, probabilmente la scelta ricadrebbe su ezetimibe. Le implicazioni del trattamento sono però solo speculazioni. «Era un'analisi basata su un trial non disegnato per rispondere a questa domanda».

L'analisi attuale suggerisce infatti che alirocumab ha il potenziale per poter influenzare direttamente Lp (a) ma l'analisi degli effetti di Lp (a) sui risultati includeva un numero limitato di covariabilI: la baseline di Lp (a), il LDL-C corretto al basale e il cambiamento precoce dell’LDL-C corretto.

Forse non tutti i benefici clinici sono conferiti dalle riduzioni di Lp (a) e LDL-C, è stato fatto notare. Lp (a) sembra essere un responsabile della malattia vascolare per una serie di meccanismi, uno dei quali è l'infiammazione. Quindi l'analisi potrebbe essere risultata diversa se avesse controllato altri potenziali mediatori dell'infiammazione che l'inibizione di PCSK9 avrebbe potuto influenzare.

Bittner in effetti ha riconosciuto che l'analisi non ha controllato altri marcatori di infiammazione. Bittner inoltre ha fatto notare che Lp (a) ha anche effetti protrombotici, che - più dei suoi effetti aterogeni - potrebbero spiegare il suo beneficio clinico aggiuntivo nei pazienti sia con ACS sia senza ACS.

Vantaggio direttamente proporzionale ai livelli basali
Nel gruppo trattato con placebo dello studio, ha riferito Bittner, c'è stato un continuo aumento dei tassi di endpoint primari e morti CHD con incremento dei quartili del livello basale di Lp (a) (p < 0,0001 per trend); il quartile 1 includeva livelli basali inferiori a 6,7 mg/dL e i livelli del quartile 4 erano di almeno 59,6 mg/dL.

Nessuna correlazione significativa è stata osservata per ictus ischemico, morte cardiovascolare (CV) o morte per qualsiasi causa. D'altra parte, nessuna significativa correlazione è emersa tra Lp (a) basale e le variazioni dei livelli di LDL-C nel corso dello studio.

Le riduzioni dell’endpoint primario nel gruppo alirocumab rispetto al gruppo che non aveva ricevuto l'inibitore PCSK9 erano più pronunciate, con aumenti dei livelli di Lp (a) della baseline (p = 0,0011 per il trend) e il beneficio che raggiungeva la significatività a partire dal quartile 3.

Sebbene le riduzioni di LDL-C siano state considerate come giustificazione della maggior parte degli effetti del trattamento con alirocumab negli esiti di ODYSSEY Outcomes, la percentuale di beneficio clinico derivante dalla riduzione di Lp (a) è aumentata in modo significativo all’aumentare dei livelli di Lp (a) al basale.

Ciò è stato osservato per l'endpoint primario e per il composito di qualsiasi evento CV o morte per qualsiasi causa. Bittner ha sottolineato che l'inibitore PCSK9 evolocumab ha avuto effetti simili su Lp (a) nel trial FOURIER, che ha randomizzato più di 27.000 pazienti con malattia clinica cardiovascolare aterosclerotica già in terapia con statine.

In tale studio, una recente analisi post hoc ha suggerito che livelli basali elevati di Lp (a) erano predittivi di outcome indipendentemente dall'alto livello di LDL-C e che livelli basali più elevati di Lp (a) erano associati a un maggiore beneficio clinico derivante da evolocumab.

Ma quell'analisi, ha concluso Bittner, differiva da quella attuale nel non definire i contributi relativi delle riduzioni di Lp (a) e LDL-C agli outcome.

G.O.
American College of Cardiology (ACC) 68th Annual Scientific Session: Abstract 413-12. Presented March 2019. New Orleans, LA.
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