Alti livelli di Lp(a) e fosfolipidi ossidati associati (OxPL), biomarker di stenosi aortica e target terapeutici

Pubblicato sul "Journal of American College of Cardiology" (JACC), uno studio che ha combinato diverse forme di imaging per monitorare la progressione della stenosi aortica (AS) nei pazienti anziani e la sua relazione con i biomarcatori delle lipoproteine ha concluso che questi biomarcatori non riflettono solo il peggioramento di AS, ma aiutano a guidarlo.

Pubblicato sul “Journal of American College of Cardiology” (JACC), uno studio che ha combinato diverse forme di imaging per monitorare la progressione della stenosi aortica (AS) nei pazienti anziani e la sua relazione con i biomarcatori delle lipoproteine ha concluso che questi biomarcatori non riflettono solo il peggioramento di AS, ma aiutano a guidarlo.

La loro soppressione in laboratorio sembra inibire un processo cellulare coinvolto nella progressione della calcificazione valvolare nell’AS, suggerendo inoltre che uno o entrambi i biomarker possono essere obiettivi meritevoli di trattamento, concludono gli autori dello studio, guidati da Kang H. Zheng, dell’Academic Medical Center di Amsterdam.

PET, CT ed ecocardiografia impiegate nello studio della calcificazione valvolare
Il gruppo dichiara che il loro studio è il primo ad utilizzare PET, CT ed ecocardiografia per monitorare la calcificazione della valvola aortica rispetto ai livelli di lipoproteina (a), o Lp(a), e fosfolipidi ossidati associati (OxPL). I pazienti con livelli elevati sia di AS sia di Lp (a) «hanno aumentato l'attività della malattia nelle loro valvole, hanno dimostrato una progressione più veloce della stenosi aortica e sono andati più rapidamente verso la sostituzione della valvola aortica» afferma l’autore senior, Marc R. Dweck, dell’Università di Edimburgo (Regno Unito).

«Il nostro lavoro in vitro suggerisce che questo avviene perché la Lp (a) promuove la calcificazione tramite le azioni di OxPL.» aggiunge. «Considerati nell’insieme, i nostri dati suggeriscono che Lp (a) e OxPL sono obiettivi terapeutici chiave in pazienti con loro livelli elevati AS». L'associazione tra AS ed elevazioni in Lp (a) è ben nota. Anche se ci sono prove da più direzioni che è anche un ‘player’ nel processo della malattia, un ruolo causale non è stato stabilito saldamente.

«Al momento non abbiamo terapie mediche in grado di rallentare la progressione della AS, quindi lo sviluppo di tali trattamenti è una necessità clinica insoddisfatta» sottolinea Dweck. Le statine non abbassano i livelli di Lp (a), né influenzano la progressione di AS; c'è qualche evidenza che i livelli di Lp (a) diminuiscano in seguito al trattamento con gli inibitori di PCSK9 (alirocumab ed evolocumab).

Potenzialmente, prosegue Dweck, Lp (a) o OxPL potrebbero essere bersagli terapeutici. Tuttavia, indipendentemente dal fatto che vengano trattati come trattamenti per AS, saranno necessari studi randomizzati.

Valore predittivo di rischio dei terzili più alti di concentrazione
I 145 pazienti in analisi con AS avanzata - in media con 70 anni di età, per due terzi uomini - sono stati tratti da due studi prospettici che hanno esaminato l’AS utilizzando più modalità di imaging, seguita poi per una mediana di 5 anni. Più precisamente, erano lo Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression (SALTIRE) e lo studio del Ring of Fire.

I pazienti che si trovavano nel terzile più alto di concentrazione di Lp (a) (> 35 mg/dL) hanno mostrato un'attività di calcificazione valvolare aortica significativamente maggiore (un indicatore di progressione AS) mediante imaging PET 18F-fluoruro di sodio (NaF) rispetto a quelli nei terzili Lp (a) 1 o 2 (=/< 35 mg/dL).

Con zone di calcificazione in corso che incorporavano preferenzialmente 18F-NaF, i pazienti nel terzile 3 hanno mostrato un rapporto tra tessuto e background per il tracciante di 2,16 rispetto a 1,97 per i terzili più bassi (P = 0,043). Trovarsi nel terzile Lp (a) 3 si è rivelato un predittore di captazione di 18F-NaF (P = 0,002) indipendente dai punteggi basali di calcio e dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare (CV), secondo quanto riferito dal gruppo.

I risultati erano simili in base al terzile di OxPL: il rapporto tessuto-background 18F-NaF era 2,15 per i soggetti in terzile 3 (> 2,8 nanomolare) e 1,98 (P = 0,047) per quelli nei terzili 1 o 2 (=/< 2,8 nanomolare). Anche OxPL si è rivelato un significativo predittore indipendente di captazione di 18F-NaF (P = 0,016). I punteggi di calcio della valvola aortica mediante CT, la funzione della valvola aortica mediante ecocardiografia e gli esiti clinici nella coorte hanno tutti supportato i risultati PET.

Con lo stesso aggiustamento per i punteggi di calcio e i fattori di rischio CV, il terzile 3 sia per Lp (a) (P = 0,003) che per OxPL (P = 0,005) era un predittore indipendente della progressione annualizzata del punteggio del calcio CT della valvola aortica.

Dopo aggiustamento per la velocità basale del getto aortico di picco e dei tradizionali fattori di rischio CV, il terzile 3 ha predetto in modo significativo la progressione ecocardiografica nel tempo della velocità del getto aortico di picco rispetto ai terzili 1 e 2, per la concentrazione di Lp (a) (P = 0,034). Il potere predittivo per il terzile 3 dell'OxPL non è stato invece significativo (P = 0,054).

Clinicamente, il rapporto di rischio (HR) per il composito di mortalità per tutte le cause o sostituzione della valvola aortica è risultato significativamente aumentato per il terzile 3 vs terzili 1 e 2 a 1,87 (IC al 95%, 1,13 - 3,08; P = 0,014) per Lp (a) e 1,83 (IC al 95%, 1,11 - 3,02; P = 0,024) per OxPL.

Indotta differenziazione osteogenica nelle cellule interstiziali
La parte in vitro dello studio ha esaminato gli effetti di Lp (a) e OxPL su cellule interstiziali valvolari. Lp (a) ha indotto la differenziazione osteogenica di tali cellule, un processo che sta alla base della calcificazione valvolare e che è stato mediato da OxPL, hanno osservato i ricercatori. L'introduzione di un anticorpo monoclonale anti-OxPL ha inibito tale processo.

«Questo studio innovativo è il primo a implementare una misurazione diretta dell'attività calcificante del tessuto valvolare aortico - vale a dire, 18F-NaF PET e CT - per correlare i livelli plasmatici di Lp (a -OxPL con la mineralizzazione calcifica della valvola aortica in corso nei pazienti» scrive Dwight A. Towler, dell’UT Southwestern Medical Center di Dallas, in un editoriale di commento.

Che le varie metriche della progressione della malattia siano state tracciate nel tempo «sottolinea ulteriormente l'effetto del robusto disegno sperimentale basato su meccanismi d’azione» aggiunge. «Inoltre, i dati in vitro di accompagnamento forniscono evidenza funzionale che la neutralizzazione dell'attività Lp (a) e/o del metabolismo OxPL associato può limitare le risposte di mineralizzazione osteogenica della cellula interstiziale della valvola».

G.O.

Zheng KH, Tsimikas S, Pawade T, et al. Lipoprotein(a) and Oxidized Phospholipids Promote Valve Calcification in Patients With Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol, 2019 May 7;73(17):2150-2162. doi: 10.1016/j.jacc.2019.01.070.
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Towler DA. Lp(a) Oxyphospholipids: Markers and Mediators of Vascular Mineral Metabolism in Calcific Aortic Valve Disease. J Am Coll Cardiol, 2019 May 7;73(17):2163-2165. doi: 10.1016/j.jacc.2019.02.039.
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