Alto rischio CVD, significativa riduzione di LDL-C con acido bempedoico/ezetimibe in combinazione a dose fissa

L'utilizzo di una combinazione a dose fissa di acido bempedoico ed ezetimibe in pazienti trattati con statine ad alto rischio di malattia cardiovascolare (CV) abbassa significativamente i livelli di colesterolo-LDL, secondo i risultati di un nuovo studio presentato a Maastricht (Paesi Bassi), durante il meeting annuale dell'European Association of Atherosclerosis (EAS 2019).

L’utilizzo di una combinazione a dose fissa di acido bempedoico ed ezetimibe in pazienti trattati con statine ad alto rischio di malattia cardiovascolare (CV) abbassa significativamente i livelli di colesterolo-LDL, secondo i risultati di un nuovo studio presentato a Maastricht (Paesi Bassi), durante il meeting annuale dell’European Association of Atherosclerosis (EAS 2019).

Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti in terapia con acido bempedoico ed ezetimibe (180/10 mg) hanno avuto una riduzione del 36,2% del colesterolo-LDL e del 35,1% della proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP). Queste riduzioni erano significativamente maggiori rispetto a quelle osservate in pazienti trattati con acido bempedoico o ezetimibe da soli.

Christie Ballantyne, del Baylor College of Medicine di Houston (Texas), che ha presentato i risultati all’EAS 2019, ha sottolineato che nello studio sono stati arruolati pazienti con malattia CV aterosclerotica (ASCVD) e/o ipercolesterolemia familiare (FH) con livelli di colesterolo-LDL pari o superiori a 100 mg/dL, ovvero la popolazione di pazienti eleggibile per gli inibitori PCSK9, alirocumab o evolocumab. I ricercatori hanno inoltre arruolato pazienti con più fattori di rischio CV e livelli di LDL pari o superiori a 130 mg/dl, una popolazione di prevenzione primaria ad alto rischio.

«Fondamentalmente, per ottenere un inibitore PCSK9, il paziente deve essere in prevenzione secondaria ad alto rischio o con FH» ha osservato. «Ma che dire di tutti i soggetti che hanno più fattori di rischio, diabete, alti punteggi di calcio coronarico, e che hanno bisogno di ulteriore riduzione di colesterolo-LDL, ma non possono assumere una statina perché intolleranti?»

«In questo momento sono svantaggiati» ha sottolineato. «In questi casi penso che acido bempedoico/ezetimibe potrebbe essere una buona opzione, in particolare per la prevenzione primaria». Ballantyne ha definito la riduzione osservata di colesterolo-LDL con la combinazione "abbastanza buona", osservando che medici e ricercatori sono stati leggermente delusi per via delle maggiori riduzioni osservate con gli inibitori PCSK9.

Studio svolto in una popolazione in gran parte con ASCVD o FH
Diversi studi di fase III che hanno testato l'acido bempedoico sono emersi negli ultimi mesi. A marzo, gli studi CLEAR Wisdom e CLEAR Harmony, che includevano popolazioni di pazienti ad alto rischio leggermente differenti, hanno entrambi dimostrato che l'aggiunta di acido bempedoico alla terapia con statine alla massima dose tollerata riduceva il colesterolo-LDL di circa il 18%.

Pochi pazienti in entrambi gli studi stavano prendendo ezetimibe, tuttavia. Nel nuovo studio, i pazienti sono stati randomizzati alla combinazione di acido bempedoico/ezetimibe (n = 81), solo acido bempedoico (n = 88), solo ezetimibe (n = 86) o placebo (n = 41). In totale, il 61,6% dei pazienti aveva ASCVD/FH esistente e il 38,4% erano pazienti in prevenzione secondaria con più fattori di rischio per ASCVD.

I livelli medi di colesterolo LDL e hs-CRP erano alti, rispettivamente circa 150,0 mg/dl e 3,0 mg/dl. In termini di trattamento di base, solo un terzo dei pazienti assumeva statine ad alta intensità e più del 35% non assumeva affatto statine. La riduzione assoluta dei livelli di colesterolo-LDL con acido bempedoico ezetimibe dal basale alla settimana 12 è stata di 1,5 mmol/L, o approssimativamente 58,0 mg/dL.

Il trattamento con solo acido bempedoico ed ezetimibe ha abbassato il colesterolo-LDL del 17,2% e del 23,2% rispettivamente (riduzioni assolute di 27,1 mg/dL e 38,67 mg/dL). La combinazione a dose fissa ha anche abbassato i livelli di colesterolo non-HDL e apolipoproteina B.

«È un farmaco che inibisce l'ATP citrato liasi, quindi è un inibitore della sintesi del colesterolo, ma a monte della HMG-CoA reduttasi nel percorso di sintesi del colesterolo» ha detto Ballantyne. «Viene convertito nel farmaco attivo nel fegato. Quando è assunto insieme a ezetimibe, che blocca l'assorbimento del colesterolo, si hanno diversi meccanismi d’azione e si finisce per ottenere una riduzione del 40% con la combinazione».

Gli eventi avversi sono stati equamente distribuiti tra i quattro gruppi di trattamento, ma non sono stati riportati casi di gotta, un effetto collaterale osservato in studi precedenti.

Una possibile alternativa più economica agli inibitori PCSK9?
Ballantyne ha affermato di ritenere che l'acido bempedoico possa trovare una nicchia alla luce di alcuni arretramenti derivanti dall'elevato costo degli inibitori PCSK9. Sebbene gli inibitori PCSK9 costino meno oggi rispetto a quando sono stati approvati per la prima volta, ci sono ancora problemi in relazione all'accesso dei pazienti.

Inoltre, Ballantyne ha presentato i dati di quasi 50.000 pazienti inclusi nel registro PINNACLE con livelli di colesterolo-LDL pari o superiori a 190 mg/dL. Lì, in cui solo il 58,5% dei pazienti è stato trattato con una statina e solo il 32% è stato trattato con una statina ad alta intensità. La terapia di associazione è stata utilizzata con ancor meno frequenza, con solo il 6,2% dei pazienti trattati con una statina ed ezetimibe e lo 0,7% trattato con una statina e un inibitore PCSK9.

Per l’acido bempedoico a determinare il fatto di essere un'alternativa efficace agli inibitori PCSK9 sarà probabilmente il prezzo, ha ribadito Ballantyne. Esperion, l’azienda produttrice del farmaco, ha dichiarato che prevede di stabilire il prezzo dell’acido bempedoico, supponendo che sia approvato per il mercato, come più economico rispetto agli inibitori PCSK9 e attualmente sta cercando l'approvazione per l'agente come terapia autonoma e come terapia combinata a dose fissa con ezetimibe.

Secondo molti osservatori, si sta passando a una nuova era nel trattamento dell’ipercolesterolemia, nella quale si passerà con maggiore facilità alla monoterapia con statine (in caso di mancato raggiungimento del target) a una gamma di farmaci di cui disporre per terapie combinate più efficaci nel raggiungimento dei livelli prefissati di colesterolemia-LDL.

Attualmente è in corso lo studio CLEAR Outcomes, in cui gli sperimentatori testano l'acido bempedoico in pazienti con ASCVD (o ad alto rischio per ASCVD) intolleranti alla terapia con statine. I risultati completi della sperimentazione di 12.000 pazienti non sono attesi prima del 2022.

A.Z.

Ballantyne C. Efficacy and safety of bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients at high CVD risk and with elevated LDL cholesterol receiving maximally tolerated statin therapy. Presented at: European Atherosclerosis Society Congress 2019. May 27, 2019. Maastricht, the Netherlands.