Pubblicati oggi sul NEJM i risultati di uno studio di fase III, denominato DEFINE, condotto su anacetrapib, un nuovo farmaco orale sperimentale sviluppato da Merck & Co per il trattamento delle ipercolesterolemie.  Nello studio il farmaco si è dimostrato efficace nel ridurre i livelli di colesterolo LDL e nell'aumentare quelli del colesterolo HDL.  Senza causare i problemi cardiovascolari che hanno causato l'interruzione dello sviluppo di torcetrapib, il farmaco di Pfizer che apparteneva alla stessa classe degli inibitori della proteina di trasferimento del colesteril-estere (CETP). L'inibizione di CEPT riduce i livelli del colesterolo LDL ed aumenta quelli del colesterolo HDL.

Lo studio del NEJM ha arruolato 1.623 pazienti con malattia cardiaca coronarica o a rischio di tale patologia, in trattamento con statine e con livelli di colesterolo LDL consistenti con quelli raccomandati nelle linee guida internazionali (50-10 mg/dl). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 100 mg di anacetrapib o placebo per 18 mesi.

Gli endpoint primari dello studio erano il cambiamento rispetto al basale dei livelli di colesterolo LDL a 24 settimane, la sicurezza e il profilo riguardante gli effetti collaterali del farmaco in un periodo della durata di 76 settimane. L'endpoint secondario dello studio era la variazione rispetto al basale dei livelli di colesterolo HDL.
E' stata inoltre valutata la percentuale di eventi cardiovascolari e decessi.

Dallo studio è emerso che dopo 24 settimane di terapia il farmaco ha ridotto del 39% in più rispetto al placebo i livelli di colesterolo LDL (da 81mg/dl a 45mg/dl per anacetrapib e da 82 mg/dl a 77mg/dl per il placebo, p<0,001). Il farmaco ha aumentato inoltre i livelli di colesterolo HDL  del 138,1% rispetto al placebo (da 41mg/dl a 101 mg/dl per anacetrapib e da 40mg/dl a 46mg/dl per il placebo p<0,001).

Nelle 76 settimane complessive dello studio, non si sono verificati cambiamenti nei valori di pressione sanguigna, nei livelli di elettroliti o aldosterone, con anacetrapib rispetto al placebo. Eventi cardiovascolari si sono verificati in 16 pazienti trattati con il farmaco (2,0%) e in 21 pazienti che hanno ricevuto il placebo (2,6%) (P=0,40).
Nel caso di torcetrapib le cose andarono diversamente.
A fronte di una buona efficacia, il farmaco aveva evidenziato un aumento del 25% degli eventi avversi cardiovascolari. 

Era noto da tempo che un cluster di soggetti giapponesi che aveva un deficit congenito su base ereditaria della CEPT aveva livelli insolitamente alti di colesterolo HDL.
Sulla base di questa osservazione è stato ipotizzato che agendo sulla inibizione della CEPT si potesse ottenere farmacologicamente quanto si ottiene naturalmente in soggetti che hanno un deficit congenito della sostanza.
La possibilità di agire sul metabolismo del colesterolo HDL, aumentandone i livelli, è da tempo un obiettivo della ricerca farmacologica nella speranza di affiancare alle statine altri agenti in grado di potenziare la terapia di uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare.

Sulla base dei dati dello studio DEFINE, l'azienda ha deciso di proseguire lo sviluppo del farmaco. Il prossimo anno partirà uno studio a 4 anni su circa 30mila pazienti che dovrà stabilire in via definitiva non solo l'efficacia ma anche la sicurezza del farmaco. I dato dello studio appena concluso sono incoraggianti, dovranno però essere confermati su larga scala e per tempi lunghi. In fondo, non si sa con certezza che cosa aveva effettivamente causato l'aumento di mortalità nel gruppo torcetrapib. Si ritiene sia stato l'aumento dei valori pressori causato  da farmaco (anacetrapib non li ha modificati) ma servono ricerche più approfondite. Bisognerà aspettare il 2015 per conoscere il responso finale.  High risk, high reward, dicono gli americani.

Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk for Coronary Heart Disease Christopher P.  Cannon et al. November 17, 2010 (10.1056/NEJMoa1009744)
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