Andexanet alfa, antidoto per anticoagulanti anti-fattore Xa: da ANNEXA-4 risultati promettenti

Il fattore sperimentale di inversione del fattore Xa andexanet alfa ha rapidamente fermato il sanguinamento in pazienti che hanno avuto una grave emorragia acuta mentre erano trattati con un inibitore del fattore Xa, mostrando un accettabile profilo di sicurezza. Lo dimostrano i risultati ad interim dello studio di fase 3b/4 ANNEXA-4 (Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors), presentati a Orlando (USA) durante il recente meeting annuale dell'American College of Cardiology (ACC.18).

Il fattore sperimentale di inversione del fattore Xa andexanet alfa ha rapidamente fermato il sanguinamento in pazienti che hanno avuto una grave emorragia acuta mentre erano trattati con un inibitore del fattore Xa, mostrando un accettabile profilo di sicurezza. Lo dimostrano i risultati ad interim dello studio di fase 3b/4 ANNEXA-4 (Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors), presentati a Orlando (USA) durante il recente meeting annuale dell’American College of Cardiology (ACC.18).

«Andexanet inverte molto rapidamente l’attività anti-fattore Xa in pazienti sanguinanti in modo attivo e, dopo 12 ore, un’emostasi clinicamente efficace è raggiunta nell'83% dei pazienti» riferisce Stuart J. Connolly, della McMaster University di Hamilton (Ontario, Canada). Gli eventi trombotici e i tassi di mortalità a 30 giorni, inoltre, erano coerenti con il profilo ad alto rischio di questa popolazione di pazienti.

Nonostante il trial non abbia previsto un braccio di controllo, «l’inversione del sanguinamento da inibitore del fattore Xa da parte di andexanet ha dimostrato efficacia e sicurezza simili a quanto è stato riportato con altri antidoti recentemente approvati» ha osservato Connolly. I pazienti esaminati avevano sviluppato un sanguinamento acuto mentre assumevano uno dei quattro inibitori del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban o enoxaparina) al fine di prevenire un evento trombotico.

I risultati ad interim con andexanet alfa in 227 pazienti si basano su precedenti risultati promettenti registrati in 67 pazienti, riportati al Congresso dell’European Society of Cardiology (ESC) nel 2016 e pubblicati sul “New England Journal of Medicine”.

Ancora sotto esame da parte di FDA ed EMA
Andexanet alfa è in fase di revisione da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, che ha ritardato l’approvazione del farmaco come agente di inversione per i quattro inibitori del fattore Xa – come già avvenuto nel 2016 - richiedendo più dati ed essendoci la possibilità della richiesta di effettuare un ulteriore trial.

Da parte sua, il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA (European Medicine Agency), pur avendo espresso parere favorevole, ha richiesto dati aggiuntivi, con una decisione prevista per il 2019. Insomma, l'approvazione dalle due parti dell'Atlantico non è proprio imminente.

In ogni caso, se le agenzie regolatorie registreranno questo agente di inversione, andexanet alfa sarà il primo antidoto approvato per invertire il sanguinamento maggiore acuto associato a diversi inibitori del fattore Xa. Come noto, un agente specifico per l'inversione di dabigatran, idarucizumab, è stato già approvato nel 2015.

I dati attualmente disponibili, aggiornati a ottobre 2017
«Gli inibitori del fattore Xa sono sempre più utilizzati, ma possono causare un sanguinamento maggiore che richiede ricovero ospedaliero e ha un tasso di mortalità variabile dal 15% al 20%» ricorda Connelly.

Andexanet è una proteina che è stata progettata per agire come ‘esca’ per legare molecole che inibiscono il fattore Xa e si è dimostrato efficace, senza evidenze di eventi trombotici in 400 sani volontari. Lo studio ANNEXA-4 si sta conducendo in 60 centri negli Stati Uniti, in Canada e in Europa e i risultati attuali provengono da pazienti arruolati fino all’ottobre del 2017.

La maggior parte dei pazienti ha avuto un’emorragia intracranica (61%) e il resto un importante sanguinamento gastrointestinale (27%) o da un'altra area anatomica (12%) entro 18 ore dall'assunzione di apixaban (117 pazienti), rivaroxaban (90 pazienti), enoxaparina (17 pazienti) o edoxaban (3 pazienti).

I pazienti studiati avevano un'età media di 77 anni e circa metà erano maschi. La maggior parte (78%) ha avuto una fibrillazione atriale e un quarto una malattia tromboembolica venosa. Circa un quarto ha avuto un’insufficienza cardiaca, il 21% un precedente ictus e il 14% un precedente infarto miocardico (IM).

Si trattava dunque di una popolazione ad alto rischio, ha sottolineato Connolly. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto un bolo endovenoso da 400 mg di andexanet seguito entro 2 ore da un’infusione di 480 mg di andexanet da quando avevano assunto apixaban o una dose di rivaroxaban (meno di 7 ore prima); gli altri pazienti hanno ricevuto due volte questa dose. L'efficacia era valutata nei 132 pazienti che avevano livelli sufficientemente elevati di anti-fattore Xa al basale.

Dopo che i pazienti avevano assunto rivaroxaban o apixaban hanno ricevuto un bolo di antidoto e i loro livelli mediani anti-fattore Xa sono crollati dell’88% e del 91%, rispettivamente, e questi livelli si sono mantenuti fino al termine dell'infusione.

Poi i loro livelli anti-fattore Xa sono leggermente aumentati prima di ridursi oltre le 12 ore. Il pattern era simile nei pazienti che avevano ricevuto enoxaparina o edoxaban. Secondo la valutazione di un comitato indipendente di aggiudicazione, 109 dei 132 pazienti (83%) hanno ottenuto un’emostasi "eccellente" o "buona" lungo le 12 ore.

L'efficacia era simile nei diversi sottogruppi. Per esempio, l’antidoto ha fatto un lavoro buono o eccellente di blocco al sanguinamento nell’82% e nell’83% dei pazienti trattati con apixaban e rivaroxaban, rispettivamente, e nell’86% e nell’81% dei pazienti con sanguinamento gastrointestinale o intracranico, nell’ordine.

La sicurezza è stata valutata fino a 30 giorni nell’intera coorte. Dei 227 pazienti, 6 (2,6%) hanno avuto un evento trombotico entro 3 giorni dalla somministrazione di andexanet e 24 (11%) un evento in generale, inclusi ictus ischemico, IM ed eventi tromboembolici venosi, entro 30 giorni. Di nota il fatto che non vi era un cluster di eventi immediatamente dopo che l'agente di inversione era sospeso.

L’anticoagulazione era ricominciata in 129 pazienti (57%) entro 30 giorni. A 30 giorni, infine, 27 dei 227 pazienti (12%) sono deceduti così come 16 dei 139 pazienti con emorragia intracranica (12%).

L'efficacia emostatica e il tasso di eventi trombotici nell’ANNEXA-4 sono risultati simili a quelli del trial REVERSE AD di idarucizumab per dabigatran e dello studio Sarode 2013 (concentrato del complesso della protrombina umano per la reversione urgente dell’anticoagulazione da parte degli antagonisti della vitamina K [VKA]), ha sottolineato Connolly.

In particolare, ha fatto notare, ANNEXA-4 ha arruolato più pazienti con emorragia intracranica (61%) rispetto a questi altri studi (rispettivamente, 33% e 12%).

A.Z.

Riferimento bibliografico:
American College of Cardiology (ACC) 2018 Annual Scientific Session. Abstract 409-14. Presented March 12, 2018.
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Andexanet alfa, antidoto per anticoagulanti anti-fattore Xa, da ANNEXA-4 risultati promettenti
Il fattore sperimentale di inversione del fattore Xa andexanet alfa ha rapidamente fermato il sanguinamento in pazienti che hanno avuto una grave emorragia acuta mentre erano trattati con un inibitore del fattore Xa, mostrando un accettabile profilo di sicurezza. Lo dimostrano i risultati ad interim dello studio di fase 3b/4 ANNEXA-4 (Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors), presentati a Orlando (USA) durante il recente meeting annuale dell’American College of Cardiology (ACC.18).
«Andexanet inverte molto rapidamente l’attività anti-fattore Xa in pazienti sanguinanti in modo attivo e, dopo 12 ore, un’emostasi clinicamente efficace è raggiunta nell'83% dei pazienti» riferisce Stuart J. Connolly, della McMaster University di Hamilton (Ontario, Canada).
Gli eventi trombotici e i tassi di mortalità a 30 giorni, inoltre, erano coerenti con il profilo ad alto rischio di questa popolazione di pazienti.
Nonostante il trial non abbia previsto un braccio di controllo, «l’inversione del sanguinamento da inibitore del fattore Xa da parte di andexanet ha dimostrato efficacia e sicurezza simili a quanto è stato riportato con altri antidoti recentemente approvati» ha osservato Connolly.
I pazienti esaminati avevano sviluppato un sanguinamento acuto mentre assumevano uno dei quattro inibitori del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban o enoxaparina) al fine di prevenire un evento trombotico.
I risultati ad interim con andexanet alfa in 227 pazienti si basano su precedenti risultati promettenti registrati in 67 pazienti, riportati al Congresso dell’European Society of Cardiology (ESC) nel 2016 e pubblicati sul “New England Journal of Medicine”.
Ancora sotto esame da parte di FDA ed EMA
Andexanet alfa è in fase di revisione da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, che ha ritardato l’approvazione del farmaco come agente di inversione per i quattro inibitori del fattore Xa – come già avvenuto nel 2016 - richiedendo più dati ed essendoci la possibilità della richiesta di effettuare un ulteriore trial.
Da parte sua, il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA (European Medicine Agency), pur avendo espresso parere favorevole, ha richiesto dati aggiuntivi, con una decisione prevista per il 2019. Insomma, l'approvazione dalle due parti dell'Atlantico non è proprio imminente.
In ogni caso, se le agenzie regolatorie registreranno questo agente di inversione, andexanet alfa sarà il primo antidoto approvato per invertire il sanguinamento maggiore acuto associato a diversi inibitori del fattore Xa. Come noto, un agente specifico per l'inversione di dabigatran, idarucizumab, è stato già approvato nel 2015.
I dati attualmente disponibili, aggiornati a ottobre 2017
«Gli inibitori del fattore Xa sono sempre più utilizzati, ma possono causare un sanguinamento maggiore che richiede ricovero ospedaliero e ha un tasso di mortalità variabile dal 15% al 20%» ricorda Connelly.
Andexanet è una proteina che è stata progettata per agire come ‘esca’ per legare molecole che inibiscono il fattore Xa e si è dimostrato efficace, senza evidenze di eventi trombotici in 400 sani volontari.
Lo studio ANNEXA-4 si sta conducendo in 60 centri negli Stati Uniti, in Canada e in Europa e i risultati attuali provengono da pazienti arruolati fino all’ottobre del 2017.
La maggior parte dei pazienti ha avuto un’emorragia intracranica (61%) e il resto un importante sanguinamento gastrointestinale (27%) o da un'altra area anatomica (12%) entro 18 ore dall'assunzione di apixaban (117 pazienti), rivaroxaban (90 pazienti), enoxaparina (17 pazienti) o edoxaban (3 pazienti).
I pazienti studiati avevano un'età media di 77 anni e circa metà erano maschi. La maggior parte (78%) ha avuto una fibrillazione atriale e un quarto una malattia tromboembolica venosa. Circa un quarto ha avuto un’insufficienza cardiaca, il 21% un precedente ictus e il 14% un precedente infarto miocardico (IM).
Si trattava dunque di una popolazione ad alto rischio, ha sottolineato Connolly. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto un bolo endovenoso da 400 mg di andexanet seguito entro 2 ore da un’infusione di 480 mg di andexanet da quando avevano assunto apixaban o una dose di rivaroxaban (meno di 7 ore prima); gli altri pazienti hanno ricevuto due volte questa dose.
L'efficacia era valutata nei 132 pazienti che avevano livelli sufficientemente elevati di anti-fattore Xa al basale.
Dopo che i pazienti avevano assunto rivaroxaban o apixaban hanno ricevuto un bolo di antidoto e i loro livelli mediani anti-fattore Xa sono crollati dell’88% e del 91%, rispettivamente, e questi livelli si sono mantenuti fino al termine dell'infusione.
Poi i loro livelli anti-fattore Xa sono leggermente aumentati prima di ridursi oltre le 12 ore. Il pattern era simile nei pazienti che avevano ricevuto enoxaparina o edoxaban. Secondo la valutazione di un comitato indipendente di aggiudicazione, 109 dei 132 pazienti (83%) hanno ottenuto un’emostasi "eccellente" o "buona" lungo le 12 ore.
L'efficacia era simile nei diversi sottogruppi. Per esempio, l’antidoto ha fatto un lavoro buono o eccellente di blocco al sanguinamento nell’82% e nell’83% dei pazienti trattati con apixaban e rivaroxaban, rispettivamente, e nell’86% e nell’81% dei pazienti con sanguinamento gastrointestinale o intracranico, nell’ordine.
La sicurezza è stata valutata fino a 30 giorni nell’intera coorte. Dei 227 pazienti, 6 (2,6%) hanno avuto un evento trombotico entro 3 giorni dalla somministrazione di andexanet e 24 (11%) un evento in generale, inclusi ictus ischemico, IM ed eventi tromboembolici venosi, entro 30 giorni.
Di nota il fatto che non vi era un cluster di eventi che si manifestava immediatamente dopo che l'agente di inversione era sospeso. L’anticoagulazione era ricominciata in 129 pazienti (57%) entro 30 giorni.
A 30 giorni, infine, 27 dei 227 pazienti (12%) sono deceduti così come 16 dei 139 pazienti con emorragia intracranica (12%).
L'efficacia emostatica e il tasso di eventi trombotici nell’ANNEXA-4 sono risultati simili a quelli del trial REVERSE AD di idarucizumab per dabigatran e dello studio Sarode 2013 (concentrato del complesso della protrombina umano per la reversione urgente dell’anticoagulazione da parte degli antagonisti della vitamina K [VKA]), ha sottolineato Connolly.
In particolare, ha fatto notare, ANNEXA-4 ha arruolato più pazienti con emorragia intracranica (61%) rispetto a questi altri studi (rispettivamente, 33% e 12%).
G.O.
Riferimento bibliografico:
American College of Cardiology (ACC) 2018 Annual Scientific Session. Abstract 409-14. Presented March 12, 2018.
leggi
http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4496/presentation/41836
antidoto degli anticoagulanti diretti al fattore Xa, andexanet alfa, emorragia, agente di inversione, apixaban, rivaroxaban, enoxaparina, edoxaban, dabigatran, idaracizumab, EMA, FDA