Cardio

Angina instabile, azione protettiva delle statine: inducono microRNA circolante anti-ateroma

Le statine inducono l'espressione di molteplici microRNA (miRNA), frammenti di RNA non codificante, nella circolazione dei pazienti affetti da angina instabile. Questo microRNAoma circolante svolge un ruolo importante attraverso la regolazione di vie di segnale critiche per lo sviluppo del disturbo cardiaco. Lo dimostrano i risultati di uno studio condotto in Cina, pubblicato su BMC Medical Genomics.

«La terapia con statine svolge un ruolo fondamentale nella stabilizzazione della placca aterosclerotica nei pazienti sofferenti di angina instabile, anche se il suo meccanismo rimane in gran parte inesplorato» affermano gli autori, coordinati da Hong Chen, del Dipartimento di Cardiologia dell’Ospedale Popolare dell’Università di Pechino. «In questo studio ci siamo proposti di individuare i miRNA che mediano l'effetto protettivo delle statine nei pazienti anginosi».

I miRNA –spiegano – possono regolare i geni attraverso l’inibizione post-traslazionale venendo incorporati dal complesso silenziatore indotto dal RNA (RISC) e legandosi alla regione non tradotta (3’UTR) dell’mRNA target. Recenti studi hanno dimostrato che i miRNA giocano un ruolo importante in diverse patologie cardiovascolari. Sono inoltre coinvolti nella patogenesi delle placche aterosclerotiche tramite l’inibizione della stabilità neointimale, la riduzione della dimensione della placca e la regolazione della neovascolarizzazione. Di rilievo il fatto che le statine possono esercitare i propri effetti anche tramite la cascata di segnali che regolano l’espressione dei miRNA.

I ricercatori hanno condotto analisi bioinformatiche per predire i geni target ai quali erano diretti questi miRNA differentemente espressi e analizzare in modo sistematico le potenziali funzioni dei miRNA nel corso dello sviluppo dell’aterosclerosi in pazienti con angina instabile. Più in dettaglio, è stato effettuato un microarray di miRNA per confrontare il profilo miRNA nel sangue intero circolante di pazienti anginosi trattati (n = 10) e non trattati con statina (n = 10) con il profilo plasmatico miRNA di soggetti con angina instabile trattati (n = 5) e non trattati con statina (n = 5). Sono stati trovati significativamente 22 miRNA sovraregolati da sangue intero e 19 dal plasma nel gruppo trattato con statine.

«I target di questi miRNA» spiegano gli autori «sono stati predetti mediante 3 algoritmi, TargetScan, Miranda e Diana microT, successivamente riuniti in cluster in base alle funzioni e ai tipi delle cellule utilizzando il Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery (DAVID). Per rivelare i percorsi funzionali potenziati nella placca aterosclerotica umana, sono stati analizzati i dati di microarray provenienti dal database GEO relativi a placca aterosclerotica coronarica (n = 80), macrofagi in placca fissurata (n = 11); placca ateromasica carotidea (n = 64); placca aterosclerotica carotidea avanzata (n = 29) utilizzando il database Reactome».

I dati hanno dimostrato che i geni bersaglio regolati da questi miRNA indotti dalle statine sono espressi principalmente: 1) nei macrofagi e nelle piastrine della placca, dove sono coinvolti in un processo di emostasi; 2) nei monociti per regolare l’apoptosi NGF; 3) nella funzione delle cellule endoteliali nella via Rho GTPasi. L’analisi integrata ha dimostrato che i geni target regolati da questi miRNA indotti dalle statine regolano principalmente le vie di segnalazione di Rho GTPasi e dell’emostasi nella lesione aterosclerotica umana. Nella placca vulnerabile, viene coinvolta un’ulteriore segnalazione del sistema immunitario.

«Abbiamo notato che i miRNA inibiscono principalmente i geni target dell’emostasi» commentano Chen e colleghi. «Ciò suggerisce che le statine possano agire come un agente anticoagulante aumentando determinati miRNA che inibiscono la coagulazione». Inoltre i miRNA giocano un ruolo importante nell’attivazione e nell’aggregazione piastrinica e nell’interazione di superficie sulla parete vascolare.

In conclusione, affermano gli autori, «le analisi bioinformatiche sul miRNA hanno rivelato che le statine influenzano diverse vie di segnalazione nelle cellule correlate all’aterosclerosi e sono collegate allo sviluppo di lesioni aterosclerotiche tramite le vie bersaglio dell’emostasi e della Rho GTPasi. Tutti questi risultati forniscono prove sistematiche dell’effetto regolatorio delle statine nei pazienti con angina instabile».

Arturo Zenorini
Li J, Chen H, Ren J, et al. Effects of statin on circulating microRNAome and predicted function regulatory network in patients with unstable angina. BMC Med Genomics, 2015;8;12.
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