Sia trimetazidina che ranolazina, nuovi farmaci che riducono i sintomi anginosi nei pazienti con cardiopatia ischemica, hanno portato in questa popolazione a un miglioramento della dilatazione flusso-mediata (FMD) e indotta dalla nitroglicerina (GTN) dell'arteria brachiale, senza alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi, evidenziando il loro influsso su funzione endoteliale e reattività vascolare, rilevanti nella patogenesi aterosclerotica. I risultati della ricerca sono stati presentati online su Coronary Artery Disease.

«La disfunzione endoteliale svolge un ruolo importante nella patogenesi dell'aterosclerosi. Nonostante il fatto che la funzione endoteliale venga migliorata da un trattamento medico ottimale con beta-bloccanti, calcio-antagonisti e farmaci ipolipemizzanti, rimane ancora ridotta in pazienti in fase stabile dopo infarto miocardico rispetto a coetanei san» premettono i due autori dello studio, Andreja Rehberger-Likozar e Miran Šebeštjen, entrambi del Dipartimento di Cardiologia del Centro Medico Universitario di Lubiana (Slovenia).

«Gli effetti antianginosi di ranolazina e trimetazidina non dipendono dalla riduzione della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa» ricordano.  «La ranolazina è un derivato piperazinico il cui meccanismo d’azione non è stato ancora pienamente compreso. Si ritiene che la maggior parte dei suoi effetti anti-ischemici siano legati all’inibizione della fase tardiva della corrente di sodio in entrata (inward) successiva alla depolarizzazione cardiaca».

Più complesso il meccanismo d’azione antianginoso di trimetazidina. «In condizioni di ipossia o ischemia indotta» spiegano Rehberger-Likozar e Šebeštjen «il farmaco inibisce selettivamente la 3-chetoacil-CoA tilosi a catena lunga nel cuore, il che si traduce in una riduzione della beta-ossidazione degli acidi grassi e in un aumento dell’ossidazione del glucosio. Di conseguenza, diminuisce l’acidosi cellulare, aumenta la produzione di adenosin trifosfato (ATP) e migliora l’efficienza cardiaca».
Poiché non vi sono studi comparativi tra gli effetti di trimetazidina e ranolazina sulla funzione endoteliale, lo scopo di questo studio è stato quello di confrontare l’effetto dei due farmaci su FMD e GTN dell’arteria brachiale in pazienti con disfunzione cronica dell'arteria coronarica.

Nel trial prospettico e in doppio cieco, 56 uomini di età compresa tra i 32 e i 65 anni con cardiopatia ischemica cronica sono stati randomizzati e sottoposti a 12 settimane di trattamento con trimetazidina (35 mg due volte al giorno) o ranolazina (375 mg due volte al giorno per 4 settimane, aumentati a 500 mg due volte al giorno per il resto dello studio). FMD e GTN sono stati misurati utilizzando ultrasuoni ad alta risoluzione prima e dopo il trattamento.

FMD è aumentato da 3,5 +/- 7,4 a 13,8 +/- 9,4% (p <0,013; 294%) nel gruppo trimetazidina e da 2,4 +/- 4,3 a 9,5 +/- 7,7% (P <0.037; 296%) nel gruppo ranolazina, senza differenze tra i gruppi (P = 0,444). GTN è aumentato da 16,1 +/- 9,2 a 21,2 +/- 19,3% (p <0,022; 32%) nel gruppo trimetazidina e da 13,8 +/- 9,6 a 21,7 +/- 13,7% (p <0,006; 57%) nel gruppo ranolazina, senza differenze tra i gruppi (P = 0,309).

«Sulla base dei nostri risultati, possiamo affermare che trimetazidina esercita un effetto sull’endotelio più prominente di ranolazina» commentano gli autori, che aggiungono: «è stato dimostrato che il colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) ossidato diminuisce l'efficacia dei vasodilatatori tanto endogeni quanto esogeni. Ciò è dovuto o all’inattivazione diretta dei dilatatori o tramite l’influsso sulla cascata dei segnali nelle cellule muscolari lisce: ossia con una riduzione della funzione dipendente e indipendente dall’endotelio. L’LDL-C ossidato non è stato misurato nel nostro studio, ma sia ranolazina che trimetazidina hanno mostrato di diminuire il potenziale ossidativo».

«Poiché si è riscontrato che una dilatazione arteriosa endotelio-dipendente ed endotelio- indipendente è predittiva di progressione di aterosclerosi e del tasso di malattie cardiovascolari, si potrebbe supporre come sia ranolazina che trimetazidina riducano la progressione dell'aterosclerosi in pazienti con cardiopatia ischemica» osservano i ricercatori.
«La scoperta importante del presente studio è proprio che sia ranolazina sia trimetazidina migliorano la dilatazione dell'arteria brachiale endotelio-indipendente. Il rapporto è più marcato nel gruppo trimetazidina che in quello ranolazina» affermano gli autori. «Nessun altro studio, sia con trimetazidina sia con ranolazina, aveva rilevato un miglioramento della funzione endotelio-indipendente né aveva misurato il loro rapporto».

«In conclusione» affermano Rehberger-Likozar e Šebeštjen «i risultati del nostro studio suggeriscono che in pazienti con malattia coronarica stabile, sia ranolazina che trimetazidina migliorano la reattività vascolare, senza alcuna differenza tra i gruppi».

Arturo Zenorini

Rehberger-Lizokar A, Šebeštjen M. Influence of trimetazidine and ranolazine on endothelial function in patients with ischemic heart disease. Coron Artery Dis, 2015 Jun 5. [Epub ahead of print]
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