Cardio

Anti-PCSK9 di Amgen promosso in fase II al congresso AHA

L’ipocolesterolemizzante AMG 145, un anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro la proteina PCSK9, sviluppato da Amgen, ha passato brillantemente l’esame della fase II in diversi studi – ben quattro – appena presentati al congresso dell’American Heart Association (AHA) a Los Angeles, dimostrando notevole efficacia nella riduzione del colesterolo LDL, in diversi setting, in aggiunta alle statine e anche in monoterapia.


Si tratta dello studio GAUSS, pubblicato contestualmente sul Journal of the American Medical Association (Jama), dello studio RUTHERFORD, uscito invece su Circulation e degli studi LAPLACE-TIMI 57 e MENDEL, pubblicati entrambi su The Lancet.


Nel primo trial, realizzato su pazienti intolleranti alle statine e controllato sia con placebo sia con ezetimibe, la somministrazione di 420 mg sc una volta al mese di AMG 145 ha permesso una riduzione del 51% del colesterolo LDL dopo 12 settimane di terapia. Inoltre, i pazienti trattati con la combinazione dell’anticorpo più ezetimibe hanno ottenuto una riduzione ancora superiore dell’LDL, pari al 61%, a fronte di un calo del 15% gruppo trattato con la sola ezetimibe più placebo (P < 0,001).


Il secondo studio ha coinvolto, invece, pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote già in terapia con statine e trattati con due diversi dosaggi di farmaco (350 mg o 420 mg) oppure un placebo. In questo trial, il gruppo trattato con la dose più alta di AMG 145 ha ottenuto un calo significativo, pari al 55%, del colesterolo LDL dopo 12 settimane di trattamento (P ≤ 0,05).


Gli studi LAPLACE-TIMI 57 e MENDEL sono stati condotti su pazienti ipercolesterolemici rispettivamente già in trattamento oppure no con statine e hanno dimostrato in entrambi i gruppi una marcata riduzione dell’LDL, fino al 66% nel primo caso e fino al 53% nel secondo.


Durante il congresso, poi, sono stati presentati anche i risultati combinati di due studi su un altro inibitore di PCSK9 - RN316, sviluppato da Pfizer – condotti su pazienti ipercolesterolemici trattati con dosi alte o massimali di statine, che pure hanno fornito dati positivi e interessanti sulla riduzione dell’LDL (fino al 50%) e l’aumento dell’HDL (fino al 10%).


Commentando i risultati di questi trial, Peter Wilson, MD, della Emory University di Atlanta, ha detto che “ora abbiamo a disposizione farmaci biologici efficaci per il trattamento dell’ipercolesterolemia”, ma “servono dati sulla safety a lungo termine e sugli outcome cardiovascolari”.


In tutti gli studi su AMG 145, i pazienti hanno mostrato una riduzione marcata delle LDL già entro le prime 2 settimane, che si è poi mantenuta fino alla fine del trattamento. 


"La riduzione del colesterolo LDL è uno dei capisaldi della prevenzione della malattie cardiovascolari” ha affermato il primo autore dello studio GAUSS, Evan A. Stein, del Metabolic and Atherosclerosis Research Center di Cincinnati. Stein ha poi spiegato che i pazienti non in grado di raggiungere un target adeguato di LDL o intolleranti alle statine, la classe di farmaci più efficace nel ridurre il colesterolo ‘cattivo’, hanno poche alternative. Tra queste, ci sono ezetimibe, che abbassa il colesterolo del 15-18%, e i sequestranti degli acidi biliari e la niacina, che però non sono ben tollerati. 


Durante la sua presentazione Stein ha osservato che una quota di pazienti compresa tra il 5 e il 15% non riesce a raggiungere i target terapeutici di colesterolo con le sole satine. L’autore ha detto che i nuovi anticorpi monoclonali anti- PCSK9, probabilmente non sostituiranno le statine, soprattutto perché la maggior parte di esse è ormai disponibile come generico a basso costo, ma la nuova classe di ipoclesterolemizzanti andrà a colmare un forte bisogno non soddisfatto.


"Le statine sono farmaci davvero efficaci, ma anche con queste e con altri agenti come ezetimibe, meno della metà dei pazienti con un’ipercolesterolemia familiare riesce a raggiungere il target raccomandato di LDL inferiori a 100 mg/dl" ha aggiunto Frederick Raal, MD, della University of Witwatersrand di Johannesburg, primo autore dello studio RUTHERFORD (di cui Stein è l’autore senior).


Lo studio GAUSS
Lo studio GAUSS (Goal Achievement after Utilizing an anti-PCSK9 antibody in Statin intolerant Subjects) è uno studio multicentrico randomizzato, controllato e in doppio cieco della durata di 12 settimane che ha coinvolto in totale 160 pazienti arruolati in 33 centri. Tutti i partecipanti (età media 62 anni; 64% donne) erano intolleranti a una a più statine a causa di effetti collaterali di tipo muscolare e il valore medio di colesterolo LDL basale era pari a 193 mg/dl.


Di questi, 96 sono stati trattati solo con AMG 145, 31 con AMG 145 420 mg più ezetimibe 10 mg/die e 33 con placebo più ezetimibe10 mg/die. Il primo gruppo è stato ulteriormente suddiviso in tre sottogruppi trattati con tre dosaggi diversi: 280, 350 o 420 mg.


L’outcome primario era la variazione percentuale rispetto al valore basale dell’LDL dopo 12 settimane di terapia. Altri endpoint comprendevano misure di sicurezza e tollerabilità dei diversi dosaggi di AMG 145 e della sua combinazione con ezetimibe.


Sia in monoterapia sia, ancor di più, associato a ezetimibe e con tutti i dosaggi l’anticorpo si è dimostrato significativamente superiore alla sola ezetimibe più placebo nella riduzione del colesterolo LDL (P < 0,001). Il calo dell’LDL è stato del 41% nel gruppo AMG 145 280 mg; 43% nel gruppo AMG 145 350 mg e 51% nel gruppo AMG 145 420 mg, del 63% con la combinazione e del 15% con la sola ezetimibe.


Inoltre, il trattamento col farmaco ha portato a riduzioni del colesterolo totale, del colesterolo non-HDL, dell’ApoB, del rapporto colesterolo totale/HDL e del rapporto ApoB/ApoA1.


In più, la lipoproteina (a), o Lp(a), ha mostrato una riduzione compresa tra il 20 e il 26% nei gruppi trattati con il solo AMG 145 e del 29% nel gruppo trattato con la combinazione AMG 145 più ezetimibe (valori di P da P< 0,01 a P < 0,001 rispetto al gruppo di controllo).


Da ultimo, AMG 145 da solo o con ezetimibe ha aumentato leggermente l’HDL-C (dal 6% al 12%) contro una riduzione dell’1% con la sola ezetimibe (P < 0,001) e anche l’ApoA1 (P < 0,05 o P < 0,01). 


Si sono osservate anche lievi riduzioni dei livelli di trigliceridi e del colesterolo VLDL, ma non statisticamente significative.


Gli eventi avversi più comuni sono stati mialgia, rinofaringite, nausea e affaticamento. Inoltre sono stati segnalati quattro eventi avversi gravi a carico di AMG 145: coronaropatia, pancreatite acuta, frattura all’anca e sincope.


Lo studio RUTHERFORD
Il secondo trial su AMG 145 presentato al congresso AHA è lo studio multicentrico RUTHERFORD (RedUction of LDL-C with PCSK9 InhibiTion in HEteRozygous Familial HyperchOlesteRolemia Disorder Study), su pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote già in terapia con statine, due terzi dei quali trattati anche con ezetimibe.


Si tratta di un altro trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo,di dose-ranging, al quale hanno parte 167 pazienti trattati in rapporto 1:1:1 con AMG 145 350 mg, AMG 145 420 mg o placebo. L'età media dei partecipanti era di 49 anni, la maggior parte (circa il 90%) era di razza caucasica e gli uomini e le donne erano in genere equamente rappresentati.


L’endpoint primario era lo stesso dello studio GAUSS.


Dopo 12 settimane di terapia, la riduzione rispetto al basale del colesterolo LDL è risultata del 43% nel gruppo AMG 145 350 mg e del 55% nel gruppo AMG 145 420 mg, a fronte di un aumento dell’1% nel gruppo placebo (P < 0,001 per entrambi i confronti).


Inoltre, ha riferito Raal, i pazienti che hanno raggiunto il target di LDL < 100 mg/dl sono stati il 70% nel gruppo 350 mg e 90% nel gruppo 420-mg, mentre quelli che sono riusciti a scendere sotto i 70 mg/dl sono risultati rispettivamente il 44% e 65%, a fronte del 2% e 0% nel gruppo di controllo.


Nello studio si sono osservate anche riduzioni del colesterolo totale, di quello non-HDL, della Lp(a) e dell’ApoB, in linea con quelle dell’LDL.


Il trattamento è stato ben tollerato e gli eventi avversi sono stati minimi. Quelli più comuni segnalati con AMG 145 sono stati rinofaringite, reazioni nella sede dell’iniezione e cefalea.


Lo studio LAPLACE-TIMI 57
Un altro degli studi sull’anticorpo di Amgen presentati a Los Angeles è lo studio LAPLACE-TIMI 57 (LDL-C Assessment with PCSK9 monoclonaL Antibody inhibition Combined with statin thErapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction-57), un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, sempre di dose-ranging, al quale hanno partecipato 78 centri di USA, Canada, Danimarca, Ungheria e Republica ceca.


Lo studio ha valutato efficacia, sicurezza e tollerabilità di AMG 145 su un campione di pazienti stabili con ipercolesterolemia ed LDL > 85 mg/dl, già in terapia con una statina, più o meno ezetimbie


I partecipanti, 629, sono stati assegnati al trattamento con AMG 145 70 mg, 105 mg o 140 mg sc una volta ogni 2 settimane oppure AMG 280 mg, 350 mg o 420 mg una volta al mese oppure placebo. 


L’endpoint primario, come nei due studi precedenti, era la variazione percentuale rispetto al basale dell’LDL dopo 3 mesi di terapia, mentre tra gli endpoint secondari c’erano la variazione assoluta rispetto al basale dell’LDL a 12 settimane e quella percentuale del colesterolo non-HDL, dell’ApoB, del rapporto colesterolo totale/HDL e del rapporto ApoB/ApoA1.


Anche questo studio ha centrato il bersaglio. Infatti, in questi pazienti ad alto rischio cardiovascolare, già trattati con statine, tutti e sei i regimi posologici di AMG 145 hanno determinato un calo significativo dell’LDL rispetto al placebo (P < 0,0001).


Dopo 12 settimane di terapia, nei gruppi trattati con l’anticorpo ogni 2 settimane la riduzione dell’LDL è andata dal 41,8% al 66,1% (p<0,0001) mentre nei gruppi trattati una volta al mese il calo è risultato compreso tra il 41,8% e il 50,3% (p<0,0001).


Ancora una volta, il farmaco si è dimostrato ben tollerato e la frequenza degli eventi avversi legati al trattamento è stata simile nei gruppi AMG 145 e nei controlli (8% contro 7%). Inoltre, nessuno di questi eventi avversi è stato grave o potenzialmente fatale. Gli effetti colaterali più comuni sono stati rinofaringite, tosse e nausea.


Lo studio MENDEL
Infine, l’ultimo dei quattro studi su AMG 145 presentati all’AHA è lo studio MENDEL (Monoclonal Antibody Against PCSK9 to Reduce Elevated LDL-C in Patients Currently Not Receiving Drug Therapy For Easing Lipid Levels), un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha valutato gli effetti dell’anticorpo in monoterapia in 406 pazienti ipercolesterolemici.


Di questi, 45 sono stati trattati con AMG 145 70 mg, 46 con 105 mg, 45 con 140 mg e 45 con un placebo ogni 2 settimane; 45 con AMG 145 280 mg, 45 con 350 mg 45 con 420 mg e 45 con placebo ogni 2 settimane e 45 con ezetimibe 10 mg/die.


Lo studio dimostra che il trattamento con AMG 145 in monoterapia ha ridotto in modo significativo i livelli di LDL ad ogni dosaggio testato rispetto al placebo (P < 0,001).


Dopo 12 settimane di terapia, la riduzione è arrivata fino al 47% rispetto al basale nei gruppi trattati con l’anticorpo ogni 2 settimane e fino al 53% in quelli trattati una volta al mese (P < 0,001 per i dosaggi più alti). In particolare, il calo è stato del 41% nel gruppo 70 mg; 44% nel gruppo 105 mg e 51% nel gruppo 140 mg contro 4% nel gruppo placebo e 39% nel gruppo 280 mg; 43% nel gruppo 350 mg e 48% nel gruppo 420 mg a fronte di un aumento del 4,5% nel gruppo placebo e di una riduzione del 15% con la sola ezetimibe.


L’incidenza degli eventi avversi durante il trattamento è risultata simile nei gruppi AMG 145 e nei controlli ed è stata del 50% nei pazienti trattati con l’anticorpo, del 46% nei controlli trattati con placebo e del 58% in quelli trattati con ezetimibe. Gli effetti collaterali più comuni segnalati con AMG 145 sono stati rinofaringite, diarrea e infezioni delle alte vie respiratorie, m non ci sono stati decessi o eventi avversi gravi legati al trattamento.


Altri anti- PCSK9 in studio
AMG 145 non è, comunque, l’unico è inibitore di PCSK9 in studio e nemmeno l’unico sul quale sono stati presentati risultati al congresso americano. Un altro è RN136, sviluppato da Pfizer, del quale sono stati esposti i dati combinati di due studi di fase II randomizzati e controllati con placebo, relativi a 136 pazienti ipercolesterolemici (LDL al basale pari a 123 mg/dl) già in trattamento con alte dosi di statine.


Gli autori hanno testato quattro dosi di RN316: 0,25 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, e 4 mg/kg, somministrate per infusione endovenosa una volta al mese. I risultati migliori si sono ottenuti con le due dosi più alte (3 e 6 mg/kg), che hanno portato a un calo dell’LDL di circa il 46% e il 56%, rispettivamente (P <0,001 per entrambi), nonché a una riduzione significativa del colesterolo totale rispettivamente di circa il 30% e il 36% (P <0,001 per entrambi).


Inoltre, i due dosaggi più elevati di RN316 si sono associati anche a un aumento significativo del colesterolo HDL, pari a circa il 7% e 10% (P <0,05 per entrambi), ma non sono a una riduzione significativa dei trigliceridi.


Sul fronte degli eventi avversi c’è stato un caso di aumento degli enzimi epatici e uno di aumento della CK, oltre a cinque casi di mialgia e otto di artralgia. Sono stati segnalati anche tre eventi avversi gravi (depressione, dolore addominale e dolore toracico non cardiaco) ma non sono stati ritenuti correlati al farmaco.


Buoni risultati, dunque, ma l’inibitore di Pfizer risulta per ora svantaggiato rispetto al possibile competitor di Amgen per via della formulazione endovenosa, più scomoda e meno gradita dal paziente rispetto a quella sottocutanea. Secondo gli esperti, tuttavia, anche Pfizer renderà prima o poi disponibile una formulazione sottocute del suo anticorpo.


In ogni caso, non c’è dubbio che questo settore della ricerca sia in fermento. Oltre ad Amgen e Pzifer, in corsa per sviluppare un anti-PCSK9 ci sono anche Sanofi (in questo momento in vantaggio, con il suo REGN727/SAR236553, già in fase III), ma anche Roche (in fase II) e, distanziate, Novartis e Lilly (entrambe in fase I).

Alessandra Terzaghi


BIBLIOGRAFIA


E. Stein, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients: The GAUSS randomized trial. JAMA 2012; doi: 10.1001/jama.2012.25790.
leggi


F. Raal, et al . Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: The reduction of LDL-C with PCSK9 inhibition in heterozygous familial hypercholesterolemia disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation 2012; 126: 2408-2417
leggi


R.P. Giugliano, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. The Lancet 2012; doi:10.1016/S0140-6736(12)61770-X
leggi


M.J, Koren, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet 2012; doi:10.1016/S0140-6736(12)61771-1
leggi


B. Gumbiner, et al. Effects of 12 weeks of treatment with RN316 (PF-04950615), a humanized IgG2Δa monoclonal antibody binding proprotein convertase subtilisin kexin type 9, in hypercholesterolemic subjects on high- and maximal-dose statins. AHA 2012.