Anticoagulazione con inibitori del fattore Xa, l'antidoto andexanet alfa conferma rapida efficacia in caso di emorragie acute maggiori

I risultati finali dello studio ANNEXA-4 non hanno portato sorprese, confermando che andexanet alfa inverte rapidamente gli effetti anticoagulanti degli inibitori del fattore Xa in pazienti con emorragia acuta maggiore, per lo più emorragie intracraniche o sanguinamenti gastrointestinali (GI). Questi risultati - che costituiscono in ogni caso una buona notizia - sono stati presentati a Honolulu (Hawai, USA) nel corso dell'International Stroke Congress (ISC) 2019 e pubblicati in contemporanea sul "New England Journal of Medicine" (NEJM).

I risultati finali dello studio ANNEXA-4 non hanno portato sorprese, confermando che andexanet alfa inverte rapidamente gli effetti anticoagulanti degli inibitori del fattore Xa in pazienti con emorragia acuta maggiore, per lo più emorragie intracraniche o sanguinamenti gastrointestinali (GI). Questi risultati – che costituiscono in ogni caso una buona notizia – sono stati presentati a Honolulu (Hawai, USA) nel corso dell’International Stroke Congress (ISC) 2019 e pubblicati in contemporanea sul “New England Journal of Medicine” (NEJM).

Un’emostasi efficiente è stata raggiunta entro 12 ore dalla somministrazione nell'82% dei pazienti che hanno ricevuto l'agente di inversione, ha riferito all’ISC Truman Milling Jr, del Seton Dell Medical School Stroke Institute di Austin (Texas). Lo studio ha evidenziato tassi di mortalità a 30 giorni complessivamente del 13,9%, del 15,0% nei pazienti con emorragia intracranica e dell’11,1% in quelli con sanguinamenti GI.

«Sono numeri piuttosto impressionanti in una popolazione di pazienti scoagulati con sanguinamento maggiore» ha detto Milling durante la sua presentazione. Non sono i primi risultati dello studio ANNEXA-4 a braccio singolo, che ha valutato 352 pazienti in 63 centri in Nord America ed Europa che hanno ricevuto andexanet alfa, un fattore umano modificato ricombinante Xa che lega gli inibitori del fattore Xa, permettendo al fattore Xa del paziente di riprendere le normali funzioni di coagulazione.

Un'analisi pubblicata ad agosto 2016 ha incluso i primi 67 pazienti e un altro presentato nel marzo 2018 ne ha inclusi 227. Entrambi hanno fornito risultati simili a quelli osservati nella coorte completa presentata da Milling. Parzialmente sulla base dei dati di ANNEXA-4, andexanet alfa è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti nel maggio 2018 per l'inversione di emorragia potenzialmente letale o incontrollata in pazienti che assumono i due più comuni inibitori del fattore Xa, rivaroxaban e apixaban.

Recentemente andexanet alfa ha ottenuto una raccomandazione nelle linee guida statunitensi per la fibrillazione atriale (AF), insieme all'unico altro agente di inversione approvato per un anticoagulante orale non antagonista della vitamina K, ovvero idarucizumab, antidoto di dabigatran.

Studiati pazienti in trattamento con rivaroxaban, apixaban, enoxaparina o edoxaban
ANNEXA-4 ha incluso pazienti con emorragia grave acuta che avevano assunto l'ultima dose di un inibitore del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, enoxaparina o edoxaban) entro le 18 ore precedenti. Andexanet alfa è stato somministrato come bolo seguito da un'infusione di 2 ore. Nella coorte di sicurezza finale, l'età media dei pazienti era di 77 anni e il 53% dei partecipanti erano uomini.

La maggior parte dei pazienti (80%) stava assumendo anticoagulanti per AF, con il 17% che ha ricevuto un trattamento per malattia tromboembolica venosa (TVP). La maggior parte dei sanguinamenti qualificanti (64%) erano intracranici; un altro 26% era nel tratto GI. Dei pazienti con emostasi efficace a 12 ore dopo la somministrazione di andexanet alfa, l'84% e il 16% presentavano un'emostasi valutata come eccellente e buona, rispettivamente.

L'effetto era coerente nei sottogruppi definiti per tipo di inibitore del fattore Xa, sesso, età, sito di sanguinamento e dose di andexanet alfa. Come osservato nelle analisi ad interim, l'agente di inversione ha soppresso rapidamente l'attività anticoagulante e mantenuto un livello basso della stessa durante l'infusione, dopodiché l'attività ha iniziato a risalire.

I pazienti che assumevano rivaroxaban e apixaban hanno visto una riduzione del 92% dell'attività anti-fattore Xa entro la fine del bolo; tale cifra era invece del 75% per enoxaparina. Nella coorte globale, l'efficacia emostatica non era correlata al grado di riduzione dell'attività anti-fattore Xa. Tuttavia, c'era una modesta associazione tra le due nei pazienti con emorragie intracraniche.

In termini di sicurezza, il 9,7% dei pazienti ha presentato almeno un evento trombotico entro 30 giorni, inclusi 14 ictus ischemici, 13 trombosi venose profonde, sette infarti del miocardio, cinque embolie polmonari e un attacco ischemico transitorio. Tutto ciò rientra nell'intervallo atteso per una popolazione di studio malata, ha detto Milling, aggiungendo che non ci sono stati eventi tra i pazienti che hanno ripreso l'anticoagulazione orale completa.

Questo «sottolinea l'importanza di riportare questi pazienti protrombotici su un anticoagulante, se possibile, e nel più breve tempo possibile» ha sottolineato. Nell'articolo del NEJM, gli investigatori riconoscono che l'ANNEXA-4 è limitato dalla mancanza di un gruppo di controllo. «Al momento dell'iniziazio dello studio, è stato stabilito che uno studio controllato randomizzato avrebbe causato sfide logistiche ed etiche, dati i rischi percepiti dell'assegnazione al placebo in questa popolazione altamente vulnerabile» spiegano.

«Tuttavia, l'uso continuato di agenti non approvati, nonostante la mancanza di dati clinici rigorosi, ha cambiato l'equilibrio per una sperimentazione. Pertanto» rendono noto «sotto la guida della FDA e come condizione di approvazione accelerata negli Stati Uniti, lo sponsor sta conducendo uno studio randomizzato che dovrebbe iniziare entro la fine dell'anno».

G.O.

Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019 Feb 7. doi: 10.1056/NEJMoa1814051. [Epub ahead of print]
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