Cardio

Anticorpi monoclonali e oligonucleotidi antisenso inibiscono l'ANGPTL3 e i livelli di TG e LDL-C crollano

L'inibizione della proteina simil-angiopoietina 3 (ANGPTL3) con anticorpi monoclonali o del gene che la codifica mediante oligonucleotidi antisenso potrebbe in futuro rallentare o invertire la progressione dell'aterosclerosi se i primi risultati dei trial di fase I potranno essere replicati in studi futuri. Ambedue gli approcci riducono significativamente i livelli di trigliceridi e colesterolo LDL nei volontari sani, senza rilevanti preoccupazioni di sicurezza, come riportato in due articoli pubblicati online sul "New England Journal of Medicine" (NEJM).

L’inibizione della proteina simil-angiopoietina 3 (ANGPTL3) con anticorpi monoclonali o del gene che la codifica mediante oligonucleotidi antisenso potrebbe in futuro rallentare o invertire la progressione dell’aterosclerosi se i primi risultati dei trial di fase I potranno essere replicati in studi futuri. Ambedue gli approcci riducono significativamente i livelli di trigliceridi e colesterolo LDL nei volontari sani, senza rilevanti preoccupazioni di sicurezza, come riportato in due articoli pubblicati online sul “New England Journal of Medicine” (NEJM).

I risultati rappresentano il primo passo nella traslazione dei risultati di studi genetici umani - che dimostrano come gli individui con mutazioni ‘lost-of-function’ di ANGPTL3 hanno livelli inferiori di lipoproteine plasmatiche e un rischio minore di malattia coronarica - in un'applicazione clinica.

Successo dal laboratorio all’uomo con evinacumab
In uno dei nuovi studi sul “NEJM” (1), i ricercatori guidati da Frederick Dewey, del Regeneron Genetics Center di Tarrytown (USA), hanno confermato le precedenti analisi genetiche mostrando che i vettori delle varianti ‘loss-of-function’ di ANGPTL3 in diverse coorti avevano livelli sierici più bassi di trigliceridi e di colesterolo sia LDL che HDL, nonché una minore probabilità di malattia coronarica.

I ricercatori hanno poi testato gli effetti di un anticorpo monoclonale completamente umanizzato mirato all’ANGPTL3 (denominato evinacumab), dimostrando riduzioni della colesterolemia totale e dei trigliceridi e maggiori diminuzioni nell'area della lesione aterosclerotica e del contenuto necrotico rispetto a un anticorpo di controllo.

Infine, Dewey e colleghi hanno valutato gli effetti di evinacumab - somministrato sia sottocute che per via endovenosa, in un primo studio sull’uomo che includeva 83 volontari sani con livelli lievemente elevati di trigliceridi o i colesterolo LDL. L'approccio ha abbassato i livelli di trigliceridi a digiuno fino al 76%, di colesterolo LDL fino al 23,2% e di colesterolo HDL fino al 18,4%.

Ottimi risultati anche riducendo la produzione epatica del polipeptide
Risultati simili sono stati ottenuti nell'altro studio apparso sul “NEJM” (2), guidato da Mark Graham, della Ionis Pharmaceuticals di Carlsbad (USA), che ha valutato gli effetti degli oligonucleotidi antisenso (ASO) rivolti contro la produzione di ANGPTL3 nel fegato.

I topi trattati hanno avuto significative riduzioni nei livelli di trigliceridi, colesterolo LDL e HDL e nel contenuto di trigliceridi epatici, insieme a un aumento della sensibilità all'insulina. Inoltre è stata rallentata la progressione dell'aterosclerosi.

In seguito, Graham e colleghi hanno mostrato che in un gruppo di 44 persone con livelli di trigliceridi di almeno 90 mg/dL, i partecipanti che ricevevano più dosi di ASO nel corso di 6 settimane avevano riduzioni fino al 84,5% di proteina ANGPTL3, fino al 63,1% di trigliceridi e fino al 32,9% di colesterolo LDL. Anche il colesterolo HDL, peraltro, si riduceva con il trattamento. In ogni caso, non sono stati segnalati eventi avversi gravi.

Una possibile soluzione a “unmeet needs” per alcune patologie rare
L’importanza di questi due nuovi studi, secondo Richard Dunbar, della University of Pennsylvania di Philadelphia, coautore del primo studio, sta nel fatto che non c'è stato molto sviluppo nei trattamenti di riduzione dei trigliceridi da qualche tempo, creando un ampio divario terapeutico.

Quindi la pubblicazione di questi risultati è «potenzialmente una buona notizia per i pazienti che soffrono di ipertrigliceridemia ma, in senso più esteso, è probabilmente una buona notizia anche per le persone che sono preoccupate per l'aterosclerosi».

Entrambi gli approcci targetizzati all’ANGPTL3 hanno forti potenzialità e potrebbero essere sviluppati "abbastanza rapidamente" - forse entro pochi anni, senza alcun problema imprevisto, perché le piattaforme di produzione sono mature, ha aggiunto Dunbar.

Le prime indicazioni sarebbero probabilmente l’abbassamento dei trigliceridi, ha affermato, perché sarebbe molto più lungo dimostrare un vantaggio in termini di riduzione degli eventi aterosclerotici.

L'importanza di ottenere nuovi trattamenti è sottolineata dalla difficoltà di pazienti con livelli di trigliceridi estremamente elevati a causa di disturbi come la sindrome da chilomicronemia familiare, ha dichiarato Dunbar. Una patologia per cui al momento non ci sono trattamenti realmente adeguati.

Ipotizzate ulteriori indicazioni
Sotirios Tsimikas, dell’Università di California, a San Diego, senior author dello studio con gli ASO, ha convenuto che entrambi gli approcci che inibiscono ANGPTL3 hanno le potenzialità per raggiungere l’impiego clinico. Gli ASO, in particolare, potrebbero avere applicazioni che vanno oltre l'abbassamento dei lipidi, indicando con tale strategia suggestioni per la riduzione del grasso epatico e l’aumento della sensibilità all'insulina.

Secondo Tsimikas, ci vorrà qualche anno prima che gli ASO o gli anticorpi monoclonali per inibire l’ANGPTL3 possano essere applicati clinicamente, ma puntare inizialmente a condizioni rare come l'ipercolesterolemia familiare omozigote o ai trigliceridi geneticamente elevati potrebbe essere un modo per ottenere un approvazione più rapida.

Questi farmaci «non sono “dietro l'angolo”, ma sono sicuro che saranno entrambi sviluppati, in modo aggressivo per indicazioni rare e poi per indicazioni più comuni» ha ribadito Tsimkas. «L’aspetto di fondo è che entrambi i farmaci riducono ampiamente i trigliceridi di oltre il 70% e hanno anche abbassato il colesterolo LDL, e dovrebbero essere valutati ulteriormente per una varietà di indicazioni».

A.Z.

Bibliografia:
1) Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease. N Engl J Med, 2017 May 24. [Epub ahead of print]
leggi

2) Graham MJ, Lee RG, Brandt TA, et al. Cardiovascular and metabolic effects of ANGPTL3 antisense oligonucleotides. N Engl J Med, 2017 May 24. [Epub ahead of print]
leggi