Antidoto per gli anticoagulanti del Xa: studio ANNEXA-4 pubblicato sul NEJM

L'antidoto andexanet alfa ha invertito gli effetti anticoagulanti degli inibitori del fattore Xa nella maggior parte dei pazienti con emorragia maggiore acuta causata da un inibitore del fattore Xa. Lo dimostrano i dati completi dello studio ANNEXA-4 presentato all'International Stroke Conference e contemporanemente pubblicato sul NEJM.

L’antidoto andexanet alfa ha invertito gli effetti anticoagulanti degli inibitori del fattore Xa nella maggior parte dei pazienti con emorragia maggiore acuta causata da un inibitore del fattore Xa. Lo dimostrano i dati completi dello studio ANNEXA-4.

Truman J. Milling Jr., direttore di ricerca dell'Ascension Seton Dell Medical School Stroke Institute di Austin, Texas, ha presentato i dati completi del trial alla International Stroke Conference che sono stati contemporanemente pubblicati sul NEJM.

I ricercatori hanno analizzato 352 pazienti (età media, 77 anni; 53% uomini) che hanno avuto un evento emorragico acuto entro 18 ore dall'assunzione di un inibitore del fattore Xa. La maggior parte dei pazienti aveva preso apixaban o rivaroxaban, frequentemente utilizzati per la prevenzione dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale. Un piccolo numero di pazienti aveva preso un vecchio inibitore del fattore Xa, l'enoxaparina. Nessuno aveva assunto edoxaban che non era ancora in commercio quando lo studio fu iniziato.
Tutti i pazienti hanno ricevuto un bolo di andexanet alfa seguito da un'infusione per 2 ore.

"Andexanet alfa è specificamente progettato per invertire gli effetti anticoagulanti degli inibitori del fattore Xa", ha detto Milling durante la sua presentazione. "Agisce come esca del fattore Xa per legare le molecole che bersaglio e inibiscono il fattore Xa".

I risultati principali sono stati una variazione percentuale dell'attività dell'antifattore Xa dopo la somministrazione di andexanet alfa e una percentuale di pazienti con buona o eccellente efficacia emostatica a 12 ore dalla fine dell'infusione. L'efficacia emostatica ha potuto essere valutata in 249 pazienti. Secondo i ricercatori, il 64% dei pazienti presentava emorragia intracranica e il 26% sanguinamento gastrointestinale.

Tra coloro che hanno assunto apixaban, l'attività mediana anti-fattore Xa è scesa da 149,7 ng/mL al basale a 11,1 ng/mL dopo il bolo (riduzione, 92%; 95% CI, 91-93), mentre tra coloro che hanno assunto rivaroxaban, l'attività mediana anti-fattore Xa è scesa da 211,8 ng/mL al basale a 14.2 ng/mL dopo il bolo (riduzione, 92%; 95% CI, 88-94), ha detto Milling.

Un'emostasi eccellente o buona a 12 ore dalla fine dell'infusione è stata osservata nell'82% dei pazienti, ha detto, notando che tra coloro che aveva un'emostasi eccellente o buona, l'84% aveva anche uno stato di salute eccellente.
I tassi di efficacia erano costanti, indipendentemente dal fattore specifico Xa inibitore assunto, dal sesso, dal sito di sanguinamento, dall'età o dalla dose di andexanet alfa, ha detto Milling.

A 30 giorni, il 13,9% dei pazienti è deceduto e il 9,7% ha avuto un evento trombotico. Milling ha detto che non ci sono stati eventi trombotici dopo che l'anticoagulazione orale è stata riavviata.

"Gli eventi trombotici a 30 giorni erano nell'intervallo atteso per la popolazione dello studio e sono stati mitigati riavviando l'anticoagulazione", ha detto Milling.
Sebbene la riduzione dell'attività anti-fattore Xa non preveda l'efficacia emostatica nella coorte generale (area sotto la curva, 0.53; 95% CI, 0.44-0.62), si tratta di un predittore moderato nella coorte di pazienti con emorragia intracranica (AUC, 0.64; 95% CI, 0.53-0.74), ha detto Milling. - da Erik Swain

Una grave emorragia acuta associata all'uso di inibitori del fattore Xa può essere un'emergenza medica con una prognosi sfavorevole. Ci sono limitate opzioni di trattamento per questi pazienti. Abbiamo somministrato andexanet a pazienti con grave emorragia acuta associata agli inibitori del fattore Xa; il 64% dei pazienti presentava un'emorragia intracranica acuta. La percentuale di pazienti con eccellente o buona efficacia emostatica a 12 ore, giudicata secondo criteri predefiniti, è stata dell'82%, con effetti costanti in tutti i sottogruppi.

Commento degli autori dello studio
Una grave emorragia acuta associata all'uso di inibitori del fattore Xa può essere un'emergenza medica con una prognosi sfavorevole. Nello studio del NEJM è stato somministrato andexanet a pazienti con grave emorragia acuta associata agli inibitori del fattore Xa; il 64% dei pazienti presentava un'emorragia intracranica acuta.
La percentuale di pazienti con eccellente o buona efficacia emostatica a 12 ore, giudicata secondo criteri predefiniti, è stata dell'82%, con effetti costanti in tutti i sottogruppi esaminati.

La rapida inversione specifica dell'inibizione del fattore Xa per accelerare il controllo emostatico dovrebbe migliorare i risultati clinici. L'efficacia emostatica dell'82% nel nostro studio si confronta bene con l'efficacia emostatica del 72% osservata in un precedente studio in cui era stato utilizzato un concentrato complesso di protrombina che aveva arruolato pazienti con emorragia maggiore trattati con antagonisti della vitamina K, che utilizzava criteri simili per la valutazione dell'inversione dell'anticoagulazione.
I pazienti ricevono inibitori del fattore Xa perché sono ad alto rischio di eventi trombotici. L'interruzione improvvisa dell'anticoagulazione, che coincide con il sanguinamento acuto, accentua questo rischio. Nello studio di Majeed et al., che ha coinvolto 84 pazienti con emorragia maggiore acuta associata agli inibitori del fattore Xa, la mortalità a 30 giorni è stata del 32%, con tre eventi trombotici.

Nello studio di Schulman et al., che ha coinvolto 66 pazienti con emorragia maggiore acuta associata agli inibitori del fattore Xa, ci sono stati nove decessi (14%) entro 30 giorni e cinque eventi tromboembolici maggiori (8%).

Nel nostro studio, il 14% dei pazienti è deceduto e ci sono stati eventi trombotici nel 10%. Non a caso, la maggior parte degli eventi si sono verificati in pazienti in cui la ripresa dell'anticoagulazione orale è stata ritardata o in pazienti che non hanno ripreso l'anticoagulazione. Dopo la ripresa dell'anticoagulazione orale, nessun paziente ha avuto un evento trombotico durante i 30 giorni di follow-up.

Il limite più importante di questo studio è che non ha incluso un confronto randomizzato con un gruppo di controllo. Al momento dell'inizio dello studio, è stato determinato che uno studio randomizzato e controllato avrebbe avuto problemi logistici ed etici, dati i rischi percepiti di assegnazione di placebo in questa popolazione altamente vulnerabile. Tuttavia, l'uso continuato di agenti non approvati, nonostante la mancanza di dati clinici rigorosi, ha cambiato l'attrezzatura per uno studio. Così, sotto la guida della FDA e come condizione per l'approvazione accelerata negli Stati Uniti, lo sponsor sta conducendo uno studio randomizzato ( Clinical Trials.gov number, NCT0366151528) che dovrebbe iniziare entro la fine dell'anno.
In conclusione, abbiamo trattato pazienti con sanguinamento acuto maggiore acuto associato ad inibitore del fattore Xa con l'agente di inversione andexanet alfa. Il trattamento con andexanet ha ridotto notevolmente l'anti-fattore Xa attivato.

Come funziona il farmaco
Andexanet ha una struttura simile al fattore Xa fisiologico ma è stato sottoposto a modifiche strutturali volte a limitare la sua attività biologica. In pratica, il fattore Xa fisiologico è stato modificato attraverso l’inserimento di una mutazione nel suo sito catalitico che di fatto ne abolisce l’attività anticoagulante.

Andexanet agisce come un fattore Xa che lega e isola gli inibitori diretti del fattore Xa nel sangue. Una volta legati ad andexanet, questi ultimi non sono più in grado di legarsi e inibire il fattore Xa fisiologico che potrà, pertanto, prender parte al processo di coagulazione e ripristinare l'emostasi.

Andexanet alfa è indicato per i pazienti trattati con un inibitore diretto del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban) o indiretto (enoxaparina) quando è necessaria un'inversione dell’azione anticoagulante a causa di un sanguinamento a potenziale pericolo di vita o di un sanguinamento incontrollato. Fino ad oggi, non esisteva un antidoto approvato dalla Fda per gli inibitori del fattore Xa.

Quando c’è necessità di un antidoto inibitore del fattore Xa?
Ogni anno, nell’1-4 per cento dei pazienti trattati con inibitori del fattore Xa può verificarsi sanguinamento maggiore, e un ulteriore un per cento può richiedere un intervento chirurgico d'urgenza. Tenendo conto dell'aumento dell'uso di inibitori del fattore Xa - per la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale, per il trattamento e la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare e la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo l'intervento al ginocchio o di sostituzione dell'anca - il numero dei ricoveri ospedalieri a causa di sanguinamento associato a questi agenti continua a crescere.

Con l'aumento dell'uso dei farmaci, un numero sempre maggiore di pazienti è stato ricoverato in ospedale a causa del sanguinamento legato all'inibitore del fattore Xa. Nel 2016, secondo Portola, negli Stati Uniti sono stati segnalati più di 115.000 casi di questo tipo.
Se si considera anche l’enoxaparina, si stima che più di 100mila pazienti americani ogni anno potrebbero beneficiare di un antidoto. Fino ad oggi, per questi pazienti non esiste un antidoto approvato dalla FDA per gli inibitori del fattore Xa.

Il wafarin, un anticoagulante a buon mercato, ha mantenuto una quota di mercato sostanziale in parte grazie alla disponibilità di vitamina K come agente di inversione facile. I medici che in precedenza diffidavano di prescrivere i nuovi anticoagulanti orali a causa della mancanza di un agente di inversione avranno ora una nuova opzione per aiutare a gestire i loro pazienti.

Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2019;doi:10.1056/NEJMoa1814051.