Apabetalone non coglie l'endpoint primario di riduzione di MACE ma c'è cauto ottimismo. #AHA19

Il farmaco sperimentale apabetalone non ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) nello studio di fase 3 BETonMACE, svolto su pazienti con recente sindrome coronarica acuta (ACS), diabete di tipo 2 (DM2) e basso colesterolo HDL, a ciò potrebbe essere dovuto al fatto che la sperimentazione di questo nuovo agente - che agisce a livello epigenetico, attivando e disattivando geni - era sottodimensionata, suggeriscono sia l'autore principale che un esperto esterno, nel corso della presentazione dei risultati a Filadelfia, durante le sessioni scientifiche dell'American Heart Association (AHA) 2019.

Il farmaco sperimentale apabetalone non ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) nello studio di fase 3 BETonMACE, svolto su pazienti con recente sindrome coronarica acuta (ACS), diabete di tipo 2 (DM2) e basso colesterolo HDL, a ciò potrebbe essere dovuto al fatto che la sperimentazione di questo nuovo agente - che agisce a livello epigenetico, attivando e disattivando geni - era sottodimensionata, suggeriscono sia l'autore principale che un esperto esterno, nel corso della presentazione dei risultati a Filadelfia, durante le sessioni scientifiche dell’American Heart Association (AHA) 2019.

Modulatore epigenetico di proteine legate a flogosi, trombogenesi e metabolismo lipidico
L'apabetalone inibisce le proteine del bromodominio ed extra-terminali (BET), che sono modulatori epigenetici della trascrizione dell'infiammazione, della trombogenesi e del metabolismo lipidico delle lipoproteine. I risultati di tre studi congiunti di fase 2 hanno suggerito che l' apabetalone potrebbe ridurre il rischio di MACE - definito come morte cardiovascolare (CV), infarto miocardico (IM) non fatale o ictus - in pazienti ad alto rischio simili.

Basandosi su questo, BETonMACE ha arruolato 2.400 pazienti, anticipando 250 casi di MACE a 18 mesi, con il 30% in più di eventi nel gruppo placebo rispetto al gruppo apabetalone. In realtà, i tassi effettivi di MACE erano simili nei due gruppi. Tuttavia, «questa prima sperimentazione di concetto mostra davvero la promessa di una modifica epigenetica con apabetalone» ha dichiarato Kausik K. Ray, docente di sanità pubblica e direttore del Cardiovascular Disease Prevention all’Imperial College di Londra.

Ci sono stati trend favorevoli verso meno morti CV, IM e insufficienza cardiaca (HF) congestizia con il farmaco in studio, che è stato generalmente ben tollerato, ha aggiunto. «Abbiamo imparato molto sulla sicurezza e sul probabile effetto del trattamento» che può essere utilizzato per progettare il prossimo studio» ha affermato Ray.

«C'è un cauto ottimismo per questo farmaco» ha commentato Svati H. Shah, professore di medicina alla Duke University di Durham. «Anche se non è pronto per l'uso nei pazienti, direi che questi risultati suggeriscono che è necessaria una sperimentazione clinica adeguatamente potenziata». Ray ha concordato. «Dovrebbe essere eseguito uno studio leggermente più ampio (da 4.000 a 4.500 pazienti) nella stessa popolazione con più eventi (da 450 a 500), che avrebbe buone probabilità di mostrare benefici per il primo modulatore proteico epigenetico della BET».

Come Ray, Shah ha ipotizzato che il trial avesse un esito negativo di efficacia primaria probabilmente perché era sottodimensionato; altre possibili spiegazioni erano che potrebbe essersi verificato un effetto pleiotropico involontario o che il farmaco non funzionasse effettivamente sui MACE. Il trattamento si è dimostrato sicuro in uno studio più lungo rispetto agli studi precedenti e l'unico segnale di sicurezza era un aumento transitorio dei test di funzionalità epatica, ha sottolineato.

Questi risultati possono essere utilizzati per disegnare uno studio più ampio con lo stesso tipo di pazienti oppure i ricercatori possono «selezionare sottogruppi in cui gli effetti erano più forti, come i pazienti con malattie renali» ha detto Shah. «Tuttavia», ha aggiunto «penso che si debba essere molto cauti su queste analisi di sottogruppo che non sono state adeguate per confronti multipli. Per me, l'opzione migliore è quella di utilizzare la stessa popolazione di pazienti di BETonMACE ma con una dimensione del campione maggiore».

Razionale e metodo dello studio BETonMACE
Il disegno di BETonMACE, primo studio sugli esiti cardiovascolari per apabetalone, si è basato sui risultati di un'analisi aggregata di tre studi di fase 2: ASSERT, SUSTAIN e ASSURE. Per esempio, l'analisi aggregata ha mostrato che i risultati erano i migliori nei pazienti con proteina C-reattiva (CRP) elevata, DM2 e bassi livelli di colesterolo HDL.
Dal 2015 al 2018, BETonMACE ha arruolato pazienti in 195 centri di 13 paesi: otto nell'Europa orientale, oltre ad Argentina, Germania, Israele, Messico e Taiwan.

Tutti i pazienti avevano angina instabile (limitata al 25% dei pazienti) o IM nei 7 a 90 giorni prima della visita di screening, DM2 e basso colesterolo HDL, definito come inferiore a 40 mg/dL negli uomini e a 45 mg/dL nelle donne. I ricercatori hanno alimentato lo studio supponendo che i MACE si sarebbero verificati nel 10,5% dei pazienti nel gruppo placebo e nel 7,47% dei pazienti nel gruppo apabetalone nel corso di 18 mesi. Sono stati sottoposti a screening 3.937 pazienti e arruolati 2.425.

I partecipanti avevano un'età media di 62 anni, il 75% erano maschi e avevano avuto diabete per una media di 8,5 anni. Quasi tre quarti (73%) presentavano IM (metà aveva STEMI, metà non-STEMI) e il resto aveva angina instabile. La maggior parte dei pazienti (80%) ha avuto un intervento coronarico percutaneo (PCI) per ACS indice e, in media, sono stati randomizzati entro 38 giorni. I pazienti hanno ricevuto una statina (atorvastatina da 40 a 80 mg o rosuvastatina da 20 a 40 mg) durante un run-in da 1 a 2 settimane.

Quindi sono stati messi in cieco e randomizzati 1: 1 ad apabetalone (100 mg per via orale, due volte al giorno) o a placebo corrispondente fino alla fine dello studio (250 casi di MACE). Al basale, il 51% era in atorvastatina e il 49% in rosuvastatina e la maggior parte (90%) era sotto statine ad alto dosaggio.

Ray ha osservato «un buon uso» di ACE-inibitori/bloccanti dell'angiotensina II, beta-bloccanti e agenti antipiastrinici. La maggior parte dei pazienti era in trattamento con metformina e pochi erano trattati con inibitori SGLT2 o agonisti del recettore GLP1. I partecipanti avevano un HbA1C medio del 7,4%; un colesterolo LDL ben controllato (media: 70 mg / dL) e colesterolo HDL basso (media: 33 mg / dL).

L'end point primario di efficacia, MACE, si è verificato in 274 pazienti durante un follow-up mediano di 26 mesi: 12,4% dei pazienti nel gruppo placebo contro il 10,3% dei pazienti nel gruppo apabetalone (hazard ratio [HR], 0,82; 95% CI, 0,65 - 1,04; P = 0,11). «Dato che l'endpoint primario non è significativo, tutto il resto dei risultati esposti dovrebbe essere considerato nominale, che genera ipotesi o esplorativo» ha affermato Ray, prima di presentare gli esiti dell'end point secondario seguito dai risultati dell'end point primario in sottogruppi prespecificati.

Gli endpoint secondari e le analisi per sottogruppo
C'è stata una tendenza verso un minor rischio di morte CV o IM non fatale, un rischio leggermente inferiore di ricovero per HF, ma anche un rischio leggermente più elevato di ictus. Tuttavia, questi risultati dell'end point secondario devono essere interpretati con cautela. Allo stesso modo, «guardando i sottogruppi, anche questi dati devono essere preso con cautela, dato l'end point primario negativo» ha ribadito Ray.

Non ci sono state differenze nell'outcome primario in base al genere, al tipo di statina o alla presenza di HbA1C sopra o sotto la mediana. Tuttavia, vi è stato un beneficio maggiore nei pazienti con colesterolo LDL basale inferiore alla mediana o tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) inferiore alla mediana. Complessivamente, entrambi i gruppi di pazienti hanno mostrato tassi simili di eventi avversi (68%) ed eventi avversi gravi (29%).

Tuttavia, un numero maggiore di pazienti nel gruppo apabetalone rispetto al gruppo placebo ha interrotto lo studio a causa di un evento avverso (9,4% vs 5,7%) e l'interruzione a causa di elevati test di funzionalità epatica era più elevata nel gruppo apabetalone (2,9% vs 0,9%) .

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2019: Abstract LBS.01. Presented November 16, 2019.
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