Apixaban più inibitore P2Y12, combinazione ottimale in pazienti AF con ACS o sottoposti a PCI. #ACC2019

Presentati a New Orleans in occasione del meeting annuale dell'American College of Cardiology (ACC) e pubblicati contemporaneamente sul "New England Journal of Medicine", i risultati del trial randomizzato AUGUSTUS svolto su 4.614 pazienti dimostrano, nei pazienti con fibrillazione atriale (AF) e sindrome coronarica acuta (ACS) o sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), che l'uso di apixaban, anticoagulante orale non-antagonista della vitamina K (NOAC), può ridurre i rischi di emorragia e ospedalizzazione rispetto a un antagonista della vitamina K.

Presentati a New Orleans in occasione del meeting annuale dell’American College of Cardiology (ACC) e pubblicati contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”, i risultati del trial randomizzato AUGUSTUS svolto su 4.614 pazienti dimostrano, nei pazienti con fibrillazione atriale (AF) e sindrome coronarica acuta (ACS) o sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), che l'uso di apixaban, anticoagulante orale non-antagonista della vitamina K (NOAC), può ridurre i rischi di emorragia e ospedalizzazione rispetto a un antagonista della vitamina K.

Si rafforza dunque la posizione secondo cui l'aspirina (acido acetilsalicilico, ASA) in questa popolazione di pazienti aumenta il rischio di sanguinamento senza ridurre gli eventi ischemici.

L'ASA come componente della tripla terapia è in declino dopo lo studio WOEST, ha detto il ricercatore principale del nuovo studio, Renato Lopes (Duke Clinical Research Institute, Durham). Il trial WOEST però è stato molto più piccolo rispetto all’AUGUSTUS, con 573 pazienti in due Paesi, è stato usato il warfarin come anticoagulante ed è stato condotto in aperto.

«Guardando alla totalità dei dati, ora penso che in questo contesto clinico di AF e ACS o PCI, ‘meno potrebbe essere di più’. Ritengo che questo sia il messaggio chiave» ha sottolineato Lopes.

«In altre parole» ha continuato «un NOAC come l'apixaban, che ha un profilo di sicurezza migliore di clopidogrel (che era il principale inibitore P2Y12 utilizzato) è probabilmente sufficiente per la maggior parte dei pazienti, perché sarà il regime più sicuro e non si deve pagare un costo elevato per gli endpoint ischemici».

Più elevato tasso di sanguinamenti con l’ASA
Nel trial AUGUSTUS sono stati arruolati in 33 paesi 4.614 pazienti con AF che erano stati sottoposti a PCI o avevano avuto un’ACS ed erano stati trattati con un inibitore P2Y12. I ricercatori hanno randomizzato i pazienti a ricevere apixaban o un antagonista della vitamina K e, in un confronto in doppio cieco, ad assumere ASA o un placebo per 6 mesi.

I due punti di forza dello studio AUGUSTUS – ha osservato Lopes – consistono sia nelle dimensioni del campione, sia nel disegno fattoriale 2x2 che ha permesso di analizzare indipendentemente due problematiche. L’endpoint primario – rappresentato da sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante – è risultato meno comune con apixaban che con un antagonista della vitamina K (10,5% vs 14,7%; HR 0,69; IC al 95% 0,58-0,81).

L'impiego di ASA ha determinato un più elevato tasso di sanguinamento rispetto al placebo (16,1% vs 9,0%; HR 1,89; IC al 95% 1,59-2,24). Rispetto ai pazienti assegnati a un antagonista della vitamina K, quelli nel gruppo apixaban avevano meno probabilità di morire o essere ospedalizzati (23,5% vs 27,4%; HR 0,83; IC al 95% 0,74-0,93).

Tra questi due bracci di studio non vi era alcuna differenza in termini di eventi ischemici (un composito di ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent definita/probabile o rivascolarizzazione urgente).

Eppure, il tasso di ictus era significativamente più basso con apixaban (0,6% vs 1,1%), fatto che Lopes ha descritto come «molto rassicurante, perché è noto che apixaban 5 mg è la dose approvata per la prevenzione dell'ictus. Vedere la stessa direzione indica che abbiamo scelto la dose giusta dose».

Nell’ambito del confronto tra ASA e placebo, il tasso di morte o riospedalizzazione e il tasso di eventi ischemici sono risultati entrambi simili tra i gruppi.

Ulteriori analisi nelle fasi precoci dell’evento indice
In un editoriale di commento, Shamir Mehta (McMaster University e Hamilton Health Sciences, Canada), è d'accordo con il messaggio della opportunità di allontanarsi dagli antagonisti della vitamina K.

«Vista la totalità dei dati, un anticoagulante orale diretto dovrebbe essere regolarmente raccomandato per i pazienti con AF che hanno un’ACS o sono sottoposti a PCI» sostiene. Tuttavia, Mehta sottolinea anche che «i risultati di questo studio non forniscono necessariamente prove rassicuranti che l'interruzione precoce della terapia con ASA sia necessaria in tutti i pazienti».

Mehta indica una tendenza in più eventi trombotici coronarici (infarto miocardico, rivascolarizzazione urgente e trombosi dello stent) con placebo rispetto ad ASA. In particolare, la trombosi dello stent definita o probabile è stata raddoppiata nel gruppo placebo (0,5% vs 0,9%), sebbene la differenza non fosse significativa.

Inoltre, osserva Mehta, «il periodo più a rischio per gli eventi ischemici coronarici è nei giorni e nelle settimane successivi all'evento indice. I pazienti non sono stati arruolati in questo studio fino a una media di 1 settimana (e fino a 2 settimane) dopo l'evento indice o il PCI, un periodo durante il quale i pazienti stavano ricevendo l'ASA. Pertanto, l'effetto della sospensione molto precoce della terapia con ASA rimane ancora incerto, e si consiglia cautela durante questo periodo di tempo».

Lopes ha convenuto che è importante esaminare ulteriormente se ci siano pazienti che potrebbero dover proseguire il trattamento con ASA per un breve periodo. A causa del tasso numericamente più elevato di trombosi dello stent nel gruppo placebo, ha detto, i ricercatori stanno ora indagando sul timing di questi eventi.

«Se sono precoci, inizieremo a provare a valutare in che modo ciò si collega alla sospensione dell'ASA e vedere se i pazienti che hanno il più alto rischio di trombosi dello stent possono eventualmente trarre beneficio da qualche altra settimana di ASA. Non conosciamo ancora la risposta, ma questa ora è una delle nostre principali priorità» ha detto Lopes.

Da sottolineare ancora che un’analisi prespecificata per sottogruppi non ha rivelato alcun effetto differenziale di trattamento tra i pazienti con ACS sottoposti a PCI, gestiti medicalmente e sottoposti a PCI elettivo.

I vantaggi dei nuovi anticoagulanti orali secondo gli specialisti italiani
I risultati dello studio AUGUSTUS sono stati oggetto di approfondimento in un incontro a Roma, nel quale erano riuniti alcuni tra i massimi cardiologi italiani, i quali hanno evidenziato le ricadute nella pratica clinica quotidiana dei dati ottenuti. I pazienti arruolati nel trial AUGUSTUS sono «spesso difficili da curare perchè ad alto rischio sia trombotico che emorragico» ha sottolineato Pasquale Perrone Filardi, Direttore della Scuola di Specializzazione in Malattie cardiovascolari dell’Università Federico II di Napoli.

«Dal nuovo studio» ha ribadito «è emerso che la percentuale di pazienti con sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante a sei mesi era significativamente inferiore in quelli trattati con apixaban, rispetto a quelli trattati con antagonista della vitamina K».

«Oggi gli specialisti possono prescrivere terapie estremamente efficaci e con controindicazioni più contenute rispetto al passato» ha aggiunto Filippo Crea, Direttore Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Policlinico Agostino Gemelli - Università Cattolica del Sacro Cuore. «Gli anticoagulanti orali hanno migliorato la qualità di vita dei pazienti».

Infatti, ha proseguito Crea, «sono in grado di ridurre il rischio di ictus e causano sanguinamenti minori rispetto a quelli indotti dalle altre cure farmacologiche. Apixaban è un inibitore selettivo del fattore Xa, una proteina chiave della coagulazione del sangue. Riesce a diminuire la produzione di trombina e così anche la formazione di coaguli».

A Roma si è ricordato inoltre come l’AF raddoppi il rischio di morte e aumenti di ben cinque volte la probabilità d’insorgenza di ictus. «È una delle patologie cardio cerebrovascolari più diffuse nei Paesi occidentali» ha evidenziato Giuseppe Musumeci, Direttore della Cardiologia dell'Azienda ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo.

«In Italia i nuovi casi di ictus l’anno sono stati 200.000, un terzo di quelli registrati negli over 80 è riconducibile all'AF» ha continuato. «Particolarmente alto è il numero delle recidive che rappresenta infatti un quinto delle diagnosi. È quindi fondamentale per pazienti e specialisti avere a disposizione terapie in grado di prevenire una patologia così pericolosa».

«L’AF, a volte, può rivelarsi difficile da diagnosticare» ha concluso Pasquale Caldarola, Direttore della Cardiologia dell'Ospedale San Paolo di Bari. «Quando il battito cardiaco è irregolare, o accelerato, non sempre i sintomi sono evidenti. È importante quindi svolgere controlli periodici tra tutte le persone considerate a rischio. Esistono esami che ci permettono di ottenere un monitoraggio preciso dell’attività cardiaca e quindi anche diagnosi dettagliate sulla patologia e la sua evoluzione».

G.O.

Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2019 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1817083. [Epub ahead of print]
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Mehta SR. Refining Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes or PCI. N Engl J Med. 2019 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMe1902214. [Epub ahead of print]
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