Arteriopatia periferica, nuovi dati real world supportano la sicurezza dei dispositivi a base di paclitaxel

I dati di follow-up a sei anni rilevati da un gruppo italiano di ricerca non mostrano un aumento del rischio di morte nei pazienti con malattia dell'arteria femoropoplitea trattati con dispositivi a base di paclitaxel rispetto a quelli che hanno ricevuto la precedente normale angioplastica con solo pallone (POBA). Inoltre, stando ai dati di un registro giapponese, è confutato il suggerimento che i pazienti trattati con paclitaxel hanno un rischio più elevato di amputazioni. Entrambe le presentazioni sono state tenute a New York, durante il VEITHsymposium 2019. 

I dati di follow-up a sei anni rilevati da un gruppo italiano di ricerca non mostrano un aumento del rischio di morte nei pazienti con malattia dell'arteria femoropoplitea trattati con dispositivi a base di paclitaxel rispetto a quelli che hanno ricevuto la precedente normale angioplastica con solo pallone (POBA). Inoltre, stando ai dati di un registro giapponese, è confutato il suggerimento che i pazienti trattati con paclitaxel hanno un rischio più elevato di amputazioni. Entrambe le presentazioni sono state tenute a New York, durante il VEITHsymposium 2019.

È passato quasi un anno da quando la tmeta-analisi di Konstantinos Katsanos, dell’Ospedale Universitario di Rio (Grecia), ha mandato la comunità endovascolare in confusione, suggerendo un aumento della mortalità a lungo termine con palloncini e stent a base di paclitaxel.

Da allora, le maggiori riunioni mediche hanno dedicato sessioni alla domanda sulla sicurezza del paclitaxel. VEITHsymposium 2019 non ha fatto eccezione, con una dozzina di presentazioni che affrontano una varietà di questioni, dalla tossicità inspiegabile alle preoccupazioni normative e alle future esigenze di ricerca.

«I nostri dati non hanno mostrato alcun segnale di aumento della mortalità nei pazienti trattati con dispositivo a eluizione di paclitaxel per la malattia aterosclerotica degli arti inferiori in un'analisi a livello di paziente nella vita reale», ha detto Francesco Liistro, dell’Ospedale San Donato di Arezzo.

Dati provenienti dall’Italia
Il gruppo di Liistro ha eseguito un'analisi di corrispondenza per punteggio di propensione in 440 pazienti che hanno ricevuto POBA e 414 che hanno ricevuto un dispositivo  a eluizione di paclitaxel. La maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi erano di classe Rutherford 5. Non c'era differenza tra i gruppi nell'uso di anticoagulanti, beta-bloccanti, statine o ACE-inibitori/bloccanti del recettore dell'angiotensina.

Come ha dimostrato Liistro, non vi sono state differenze di mortalità a 6 anni, con una sopravvivenza del 73,9% nel gruppo paclitaxel e del 71,6% nel gruppo POBA. Osservando solo i pazienti con claudicatio, la sopravvivenza a 6 anni era di nuovo la stessa nei gruppi paclitaxel e POBA (90,7% vs 84,6%).

Tra le principali cause di morte, la più comune è stata la cardiopatia seguita da cancro e sepsi, che si sono verificati a tassi simili in entrambi i gruppi di trattamento. È interessante notare che, in un'analisi della sopravvivenza libera da nuove neoplasie, il gruppo paclitaxel sembrava avere un vantaggio significativo rispetto al gruppo POBA (95,5% vs 91,4).

Liistro ha affermato di ritenere che le proprietà antitumorali del paclitaxel possano spiegare il minor rischio di neoplasia. Tuttavia, ha detto che ulteriori studi dedicati a questo problema potrebbero essere giustificati.

L'analisi condotta in Italia ha anche incluso il tasso di mortalità per dose cumulativa di paclitaxel al fine di tenere conto dei pazienti che potrebbero aver avuto ulteriori trattamenti a base di paclitaxel nella stessa o nell'altra gamba.

La sopravvivenza a 6 anni è stata di circa il 72% se i pazienti erano nel più basso percentile (30,9 +/- 17,66 mg) rispetto al più alto percentile della dose di paclitaxel (343,8 +/- 200,39 mg).

I dati a 6 anni sono in accordo con i risultati recentemente pubblicati dell'analisi del database tedesco BARMER di grandi dimensioni, che ha il follow-up più lungo fino ad oggi, con una mediana di 7,6 anni.

Conferme da un’analisi giapponese
L'analisi giapponese, presentata da Osamu Iida, dell’Ospedale Kansai Rosai di Hyogo, ha affrontato le preoccupazioni sollevate da Katsanos in una presentazione al TCT 2019 secondo cui i dispositivi basati su paclitaxel erano associati a tassi più elevati di amputazione delle gambe rispetto al POBA in trial randomizzati.

Tuttavia, meno di 10 studi su dispositivi basati su paclitaxel hanno riportato dati di amputazione. In una presentazione al VEITHsymposium , Katsanos ha ribadito che mentre il numero di eventi è piccolo, c'è una «tendenza costante verso amputazioni maggiori e minori nel caso del paclitaxel», aggiungendo che questo dato dovrebbe essere preso con cautela perché «naturalmente si tratta di eventi molto rari e il dato statistico è un po’ instabile».

La sua analisi per le amputazioni maggiori si è basata sui dati dei trial LEVANT 2, IN.PACT SFA, ZILVER PTX, LEVANT 1 e THUNDER. Per amputazioni minori, i suoi dati provenivano da ILLUMENATE EU, ILLUMENATE Pivotal e CONSEQUENT.

Iida ha presentato i dati dello studio RADISH in corso, che include 281 pazienti con ischemia cronica pericolosa per gli arti trattati in uno dei cinque ospedali giapponesi con o senza un palloncino rivestito di farmaco (DCB). In un'analisi intermedia a 6 mesi, i tassi di guarigione delle ferite e di sopravvivenza libera da amputazione erano simili nei gruppi DCB e non DCB.

Mentre alcuni ricercatori hanno messo in pausa il reclutamento di studi su dispositivi basati sul paclitaxel dopo la pubblicazione della meta-analisi di Katsanos, il Giappone non ha seguito l'esempio e la sua agenzia regolatoria non ha fatto alcun annuncio specifico riguardo alle preoccupazioni sull'uso dei dispositivi basati su paclitaxel, ha osservato Iida.

Diatriba sul valore delle sperimentazioni randomizzate e degli studi osservazionali
L'enfasi sull’estrazione di dati del mondo reale nel tentativo di capire se il segnale di mortalità dai dati randomizzati è reale è stata uno sforzo in corso per mesi, ma anche un punto di contesa a causa della miriade di differenze tra RCT e popolazioni osservate.

Katsanos ha detto che il segnale nei dati randomizzati dalla sua meta-analisi originale rimane indiscusso, anche se il rischio relativo è leggermente diminuito poiché sono stati recuperati più dati, e ha messo in guardia dal cercare di spiegare il segnale con confronti irregolari.

«Dobbiamo stare molto attenti qui perché finiremo per minare le basi della medicina basata sull'evidenza, che è la randomizzazione. La randomizzazione in base alla progettazione in modo prospettico eliminerà la maggior parte del confondimento» ha osservato.

«Non lo stiamo facendo affatto» ha risposto Andrew Holden, dell’Auckland Hospital (Nuova Zelanda). «Non sfiderei mai i risultati di pervietà mostrati da questi trial. Ma contesto il fatto che siano stati totalmente disegnati per la mortalità».

«È qui che gli studi sulla popolazione sono reali» ha detto. «Perché l'unica cosa per cui sono alimentati è la mortalità». Sarebbe inoltre inappropriato, ha aggiunto, «sminuire» l'importanza degli studi sulla popolazione che coinvolgono «migliaia di pazienti» con sensibilità molto elevata che non sono riusciti a mostrare un segnale di mortalità.

Riferimenti:

Liistro F. 6-Year comparison of mortality and its causes in 1500 patients treated with paclitaxel coated DCBs or DESs versus bare metal stents (BMSs) Or Plain Old Balloon Angioplasty (POBA). Presented at: VEITHsymposium 2019. November 20, 2019. New York, NY.

Iida O. Long-term safety and effectiveness of paclitaxel-coated devices versus non-coated devices for tempo occlusive lesions from Japanese RCTs and registries: how do these data bear on the paclitaxel-mortality issue? Presented at: VEITHsymposium 2019. November 20, 2019. New York, NY.

Katsanos K. Update on the meta-analysis showing an increased mortality in patients treated with drug (paclitaxel) coated lower extremity devices (DCBs and DESs): what is the current interpretation? Presented at: VEITHsymposium 2019. November 20, 2019. New York, NY.