Aspirina in prevenzione primaria, pochi benefici ma ancora alcune domande

Due studi presentati a Monaco di Baviera, in occasione del congresso annuale ESC, hanno gettato acqua sul fuoco degli entusiasmi derivanti dal beneficio d'impiego di aspirina in prevenzione primaria, pur lasciando ancora alcuni dubbi che necessiterebbero di ulteriori conferme sperimentali.

Due studi presentati a Monaco di Baviera, in occasione del congresso annuale ESC, hanno gettato acqua sul fuoco degli entusiasmi derivanti dal beneficio d'impiego di aspirina in prevenzione primaria, pur lasciando ancora alcuni dubbi che necessiterebbero di ulteriori conferme sperimentali.

Nello specifico, lo studio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes), pubblicato sulla rivista NEJM in concomitanza con la presentazione dei dati al congresso, ha dimostrato che un'aspirina al giorno riduce il rischio di primo evento CV in pazienti diabetici ad alto rischio ma anche che il vantaggio è controbilanciato dal rischio emorragico (1).

Lo studio ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events), presentato anch'esso al congresso e pubblicato contemporaneamente su The Lancet, non è stato in grado di documentare un beneficio dell'assunzione in prevenzione primaria di un'aspirina al giorno in soggetti non diabetici  e a basso rischio CV (2).

Razionale dell'impiego di aspirina in prevenzione primaria
Il ruolo di aspirina nel trattamento in acuto e nella prevenzione secondaria delle malattie cerebro- cardiovascolari è ormai acclarato da tempo. Infatti, più di 200 trial che hanno coinvolto un numero di pazienti superiore alle 200.000 unità suffragano il ricorso ad ASA a dosi ridotte in soggetti affetti da malattie cardiovascolari come infarto del miocardio, ictus ischemico, TIA, coronaropatia e malattia periferica vascolare – in ciò confortati dalle indicazioni delle Linee Guida relative alla gestione di questi pazienti.

Ciò premesso, ancora oggi l'impiego di ASA in prevenzione primaria (sia in soggetti diabetici che non diabetici) rimane oggetto di controversie e le principali linee guida non danno indicazioni precise in merito.A ciò si aggiunga la ridotta disponibilità di dati provenienti dagli sparuti trial di prevenzione primaria condotti, la maggior parte dei quali ha reclutato individui a basso rischio CV.

Su queste premesse, sono stati concepiti gli studio ASCEND  e  ARRIVE, che si sono proposti di valutare l'efficacia e la sicurezza dell'assunzione giornaliera di compresse di ASA 100 mg gastroprotette vs.placebo, rispettivamente, in individui diabetici (studio ASCEND) o con una stima di rischio moderato di primo evento CV acuto (20-30% rischio CV a 10 anni, 10-20% rischio di coronaropatia) (studio ARRIVE).

Studio ASCEND
Disegno dello studio
Lo studio ASCEND era un trial di disegno fattoriale 2x2 che aveva incluso pazienti di età uguale o superiore a 40 anni, con diabete e nessuna evidenza di malattia CV al reclutamento. I pazienti sono stati randomizzati a trattatmento con 100 mg/die di aspirina gastroprotetta o a placebo e a supplementazione con capsule di 1 grammo di acidi grassi omega-3 o placebo.

L'età media dei pazienti inclusi nello studio era di 63 anni, e la percentuale di individui di sesso maschile era pari al 63%. Il 94% dei pazienti dello studio era affetto da diabete tipo 2.

L'outcome primario di efficacia era rappresentato dalla manifestazione del primo evento vascolare grave (es:infarto del miocardio, ictus o TIA, morte per cause CV, eccezion fatta per eventi confermati di emorragia intracraniale).

L'outcome primario di safety era rappresentato dal primo evento di emorragia maggiore (es: emorragia intra-craniale, evento emorragico con rischio compromissione della vista, sanguinamento gastrointestinale, o altri eventi emorragici gravi). Tra gli outcome secondari dello studio, invece, vi era la manifestazione di eventi di carcinoma del tratto gastrointestinale.

Risultati principali
Dopo un follow-up medio di 7,4 anni, gli eventi vascolari seri si sono manifestati nell'8,5% dei pazienti trattati con aspirina e nel 9,6% di quelli trattati con placebo (RR=0,88; IC95%=0,79-0,97). In pratica, il trattamento giornaliero con aspirina ha ridotto il soddisfacimento dell'endpoint composito del 12% rispetto al gruppo placebo (p=0,01) (fig.1).

Al contempo, però, il trattamento con aspirina ha innalzato il rischio di emorragie maggiori (4,1% vs 3,2%; RR= 1,29; IC95%=1,09-1,52).

L'effetto netto del trattamento con aspirina, pertanto, si è quantificato nella prevenzione di sei eventi vascolari e nell'induzione di tre eventi emorragici maggiori per 5.000 persone-anno in pazienti con un rischio predetto a 5 anni inferiore al 5%, mentre in quelli con rischio predetto uguale o superiore al 10% sono stati prevenuti 11 eventi vascolari al costi di 10 eventi emorragici maggiori per 5.000 persone-anno.

Da ultimo, per quanto riguarda la safety, non sono state documentate differenze significative tra il gruppo trattato con aspirina e quello placebo in termini di incidenza di carcinomi del tratto gastrointestinale (157 partecipanti [2.0%] e 158 [2.0%], rispettivamente) o di tutti gli eventi oncologici (897 [11,6%] e 887 [11,5%]).

Interpretazione dei risultati e le domande ancora aperte
Nel commentare i risultati, la portaovoce del gruppo di studio ASCEND (prof.ssa  Armitage, University of Oxford, UK) ha sottolineato come “...i risultati dello studio abbiano dimostrato che, quando si guarda al bilancio rischi-benefici, il beneficio assoluto della riduzione di eventi vascolari gravi, ottenuto con aspirina, sia ampiamente controbilanciato dall'incremento del rischio emorragico”.
Non solo: non è stato possibile identificare un gruppo di pazienti del trial nel quale fosse possibile osservare un rapporto rischio-beneficio a favore di quest'ultimo.
I ricercatori, peraltro, hanno tenuto anche a sottolinerare coma la gran parte dei 15.840 pazienti del trial fosse sottoposta ad un buon controllo degli altri fattori di rischio CV, con tassi elevati di trattamento con statine e farmaci anti-ipertensivi, un buon controllo glicemico e un tasso ridotto di fumatori.
“Sulla base dei risultati di questo studio sull'impiego di aspirina in prevenzione primaria delle malattie CV in soggetti diabetici, la sola presenza di diabete, pertanto, non sembra sufficiente per conferire ad aspirina un profilo rischio-beneficio favorevole – ha aggiunto la prof.ssa Armitage -. Tuttavia, bisogna anche tener presente che la maggior parte degli individui reclutati nello studio era a basso rischio, per cui sarebbe opportuno approfondire l'attenzione sugli individui a rischio più elevato, sia in questo che in altri trial prima di escludere definitivamente un ruolo dell'aspirina nella prevenzione primaria del diabete”.

Ripercussioni dello studio nella pratica clinica
Alla luce dei risultati dello studio ASCEND, bisogna sospendere il trattamento di aspirina in prevenzione primaria nei pazienti diabetici?
E' indubbio che i risultati dello studio avranno ripercussioni sia negli USA che in Europa, dal momento che le linee guida americane sono state sempre più “aperte” all'opportunità d'impiego di aspirina per questi pazienti.

Un update del 2011 delle linee guida AHA (American Heart Association) per la prevenzione delle malattie CV nelle donne, per esempio, suggerisce il ricorso ad aspirina nelle donne diabetiche, a meno dell'esistenza di controindicazioni. Inoltre, un pronunciamento congiunto AHA-ADA del 2015 sulla prevenzione delle malattie CV negli adulti con diabete tipo 2 afferma la possibilità di ricorrere all'utilizzo di aspirina a dosi ridotte in alcuni pazienti, sulla base del loro rischio CV stimato a 10 anni e del rischio emorragico.

Per contro, invece, le linee guida europee del 2016 sulla prevenzione delle malattia CV contengono una raccomandazione di classe III contro l'impiego di farmaci antiaggreganti – compresa l'aspirina – in soggetti diabetici non affetti da malattie CV.

A questo riguardo, la prof.ssa Armitage ha così concluso: “ se il paziente è ben gestito per la condizione diabetica, oltre che per altri fattori di rischio CV, penso sia utile valutare molto attentamente il profilo rischio-beneficio di aspirina, coinvolgendo nel processo decisionale successivo anche il paziente”.

Studio ARRIVE
Disegno dello studio
Lo studio ARRIVE era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo e multicentrico, condotto in 7 paesi tra I quali l'Italia.

La popolazione di pazienti era costituita da individui senza malattia CV o diabete noti, ma con un profilo di rischio cosiddetto “moderato” (sopra indicato), sulla base di algoritmi di calcolo del rischio europei e USA. In particolare, la popolazione reclutata era costituita, prevalentemente, da uomini ultra55enni con 2 o più fattori di rischio CV e da donne ultra60enni con 3 o più fattori di rischio.

L'endpoint primario di efficacia era rappresentato dal tempo alla prima manifestazione di un numero composito di eventi di morte CV, infarto del miocardio, angina instabile, ictus e TIA, mentre quello secondario era dato da un numero composito di decessi per cause CV, infarti del miocardio o ictus, decessi per tutte le cause e dall'incidenza di alcune componenti dell'endpoint primario.

La valutazione degli endpoint di safety, invece era rappresentata dal numero di eventi emorragici e dall'incidenza di eventi avversi.

Lo studio ha reclutato 12.546 individui, aventi un'età media di 64 anni. Questi sono stati randomizzati a trattamento con ASA o placebo e soggetti ad un follow-up medio di circa 60 mesi.


Risultati dello studio
Mentre la stima del rischio CV atteso a 10 anni era superiore al 17%, quello osservato è stato molto più basso (<9%).

I risultati dell'analisi ITT (intention-to-treat) hanno documento il raggiungimento dell'endpoint primario in 269 soggetti appartenenti al gruppo ASA (4,29%) vs. 281 (4,48%) nel gruppo placebo. (HR=0,96; IC95%= 0,81-1,13; p=0,60), senza differenze sostanziali tra gruppi.

Nell'analisi PP (per protocol), però le cose sono cambiate: ASA è stata in grado di ridurre il rischio di primo infarto del miocardio del 47% rispetto al gruppo placebo  (HR=0,53; IC95%=0,36-0,79; p=0,0014) e il rischio di primo infarto non fatale del miocardio del 45% (HR)0,55, IC95%=0,36-0,84; p=0,0056) (tab.1)

Quanto alla safety, l'evento avverso più temuto associato ad ASA, ovvero le emorragie gastrointestinali, è stato documentato in 61 soggetti del gruppo ASA (0,97%) e in 29 individui del gruppo placebo (0,46) (HR=2,11; IC95%=1,36-3,28; p=0,0007, ITT population).

Ad ogni modo, non sono state documentate differenze tra gruppi in merito al tasso di emorragie fatali.

Interpretazione dei risultati e implicazioni per la pratica clinica
Come ha ricordato al congresso il prof. J. Michael Gaziano (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA), ricercatore principale dello studio, “...mentre non è stata documentata una riduzione complessiva dell'endpoint primario composito del trial, rappresentato dagli eventi CV, I risultati dello studio ARRIVE sono in parte sovrapponibili con quelli provenienti da molti altri studi che hanno documentato la capacità dell'acido acetilsalicilico (ASA) di ridurre il rischio di primo infarto del miocardio non fatale, senza influenzare, invece, il rischio totale di ictus”.

Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come i risultati di ARRIVE suffraghino le difficoltà crescenti derivanti dalla conduzione di trial di prevenzione primaria a lungo termine al giorno d'oggi - dove è possibile, con le opzioni terapeutiche disponibili, effettuare una gestione aggressiva dei fattori di rischio CV.

Come ha ricordato il prof. Gaziano “dai risultati di ARRIVE non è emerso un vantaggio derivante dall'impiego di ASA nel ridurre gli eventi CV principali. Tuttavia va anche ricordato che gli eventi CV registrati sono stati ben inferiori alle attese, a sottolineare che si era in presenza di una popolazione a basso rischio”.

“Tale evenienza – ha aggiunto Gaziano – sarebbe spiegabile con il fatto che alcuni partecipanti al trial stavano già assumendo farmaci antipertensivi e ipolipidemizzati, noti per il loro effetto cardioprotettivo”.

Da ultimo, come suggerisce l'estensore di un editoriale di accompagnamento al lavoro pubblicato, “...non si può escludere che la dose di ASA utilizzata nel trial abbia condizionato i risultati. Infatti, da tempo in letteratura si discute sulla posologia ottimale di ASA e ciò potrebbe essere rilevante ai fini della comprensione dei risultati ottenuti nello studio ARRIVE, dove i soggetti reclutati avevano un peso corporeo oscilllante da 34 a 177 kg e un BMI medio pari a 28”.

“Sarebbe pertanto interessante – conclude l'estensore dell'editoriale, verificare se gli stessi risultati neutri ottenuti per ASA sono replicati adattando la posologia di somministrazione del farmaco in base al peso corporeo”.

In conclusione, alla luce delle conoscenze attuali, e in attesa di nuovi studi che tengano conto delle problematiche sopra discusse, “Il ricorso ad ASA resta una decisione che dovrebbe essere presa dopo una discussione ragionata tra medico e paziente, avendo come obiettivo quello di soppesare i benefici CV ed oncologici con il rischio emorragico, le preferenze del paziente, i costi ed altri fattori”.

Bibliografia
1)    ASCEND Study Collaborative Group. Effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes mellitus. New Engl J Med. 2018;Epub ahead of print.
Leggi
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1804988
2)    Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;Epub ahead of print.    
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