Aterosclerosi coronarica ad alto rischio, alirocumab efficace e sicuro con o senza pregresso PCI/CABG

Nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e ad alto rischio cardiovascolare (CV), alirocumab è generalmente ben tollerato ed efficace, con un profilo di sicurezza simile nei soggetti con o senza precedente rivascolarizzazione coronarica (intervento coronarico percutaneo [PCI] o innesto di bypass dell'arteria coronaria [CABG]). Lo rivela un'analisi post hoc di dati di 8 studi ODYSSEY di fase 3, pubblicata online su "Atherosclerosis".

Nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e ad alto rischio cardiovascolare (CV), alirocumab è generalmente ben tollerato ed efficace, con un profilo di sicurezza simile nei soggetti con o senza precedente rivascolarizzazione coronarica (intervento coronarico percutaneo [PCI] o innesto di bypass dell'arteria coronaria [CABG]). Lo rivela un’analisi post hoc di dati di 8 studi ODYSSEY di fase 3, pubblicata online su “Atherosclerosis”.

«I pazienti con ASCVD che hanno subito una precedente rivascolarizzazione sono ad alto rischio di ulteriori eventi CV e possono richiedere una terapia ipolipemizzante aggiuntiva oltre le statine alla massima dose tollerata» premettono gli autori, guidati da Dean J. Kereiakes, del Christ Hospital, Heart and Vascular Center/The Lindner Research Center di Cincinnati (USA).

«Per i pazienti ad alto rischio con ASCVD ed elevato colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) nonostante il trattamento con la terapia con la massima dose tollerata di statine in combinazione con ezetimibe, documenti di orientamento e di consenso della European Society of Cardiology (ESC)/European Atherosclerosis Society (EAS) e dell'American College of Cardiology raccomandano l'aggiunta di un inibitore della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) per ridurre ulteriormente sia i livelli di LDL-C sia il rischio CV» puntualizzano.

In questa analisi post hoc di otto studi ODYSSEY di fase 3, Kereiakes e colleghi hanno confrontato l'efficacia e la sicurezza di alirocumab in pazienti con ASCVD clinica tra quelli con rispetto a senza precedente rivascolarizzazione coronarica (PCI/CABG).

L'efficacia e la sicurezza di alirocumab, in un contesto di terapia con statine massimamente tollerata, non erano state precedentemente stabilite in questo sottogruppo ad alto rischio di pazienti con ASCVD e precedente rivascolarizzazione coronarica, spiegano gli autori.

Analisi post hoc di dati raggruppati da otto studi ODYSSEY di fase 3
I dati a livello di paziente sono stati raggruppati da 8 studi clinici ODYSSEY di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo o ezetimibe, multicentrici, condotti con alirocumab, di durata compresa tra 24 e 104 settimane, che hanno coinvolto pazienti con ipercolesterolemia sottoposti a terapia di base con statine alla massima dose tollerata (tranne due studi che hanno usato dosi fisse di statine), con o senza altre terapie ipolipemizzanti.

Sono stati arruolati pazienti con ASCVD accertata o altri fattori che li hanno posti ad alto rischio CV. Tre studi hanno reclutato specificamente pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). Su 4.629 pazienti randomizzati con ipercolesterolemia, 3.382 avevano ASCVD di cui 2.191 con precedente rivascolarizzazione.

Sebbene le caratteristiche basali fossero comparabili tra alirocumab e gruppi di controllo, i pazienti rivascolarizzati avevano più probabilità di essere maschi, di avere avuto un precedente infarto miocardico/ictus, di avere livelli più elevati di lipoproteine (a) [Lp(a)] e PCSK9 ed erano più spesso trattati con terapia statinica ad alta intensità.

Alirocumab ha ridotto significativamente i livelli di LDL-C (endpoint primario, p <0,0001), Lp(a), HDL-C e apolipoproteina B (apoB) dal basale alla settimana 24 (vs controllo), indipendentemente dal gruppo stratificato per trattamento o dallo stato di rivascolarizzazione.

I livelli di LDL-C durante il trattamento con alirocumab erano compresi tra 45,6 e 64,8 mg/dL. Alirocumab ha avuto un profilo di sicurezza simile indipendentemente dallo stato di rivascolarizzazione e tassi più elevati di reazioni al sito di iniezione rispetto ai controlli.

L’influsso dei livelli basali di LDL-C e dello stenting sugli esiti
«Sono state osservate differenze potenzialmente importanti tra i pazienti con e senza precedente rivascolarizzazione al basale» rilevano gli autori. «I livelli basali di LDL-C e non-HDL-C erano inferiori e i livelli di PCSK9 erano più elevati nei pazienti con rispetto a quelli senza precedente rivascolarizzazione».

Queste differenze – commentano - possono riflettere l'aumento dell'uso della terapia con statine ad alta intensità nel gruppo con precedente rivascolarizzazione, poiché le statine sono state associate ad aumento sia dei recettori epatici LDL-C che dei livelli di PCSK9.

Inoltre, proseguono i ricercatori, le statine hanno scarso effetto sui livelli di Lp(a), che erano più alti nei pazienti con (rispetto a quelli senza) precedente rivascolarizzazione e possono riflettere il rischio residuo in questa popolazione.

«Nonostante la diminuzione dell’LDL-C fosse l'obiettivo primario del trattamento per la riduzione del rischio di ASCVD, ulteriori miglioramenti nel profilo lipidico/lipoproteico sono stati osservati in pazienti ad alto rischio con ASCVD, con o senza precedente rivascolarizzazione, con riduzioni significative dal basale alla settimana 24 dei livelli di apoB, non-HDL-C e Lp(a) dopo trattamento con alirocumab rispetto al controllo» aggiungono.

Poiché la distribuzione della placca aterosclerotica coronarica è multicentrica e multivasale, gli eventi clinici successivi a PCI possono essere correlati a segmenti coronarici con o senza impianto di stent, suggeriscono Kereiakes e colleghi. «Infatti, oltre il primo anno dopo l'impianto dello stent coronarico, la maggior parte degli eventi ischemici sono risultati correlati a segmenti coronarici senza stent» fanno notare.

A questo proposito, rimarcano, la riduzione dei componenti lipidici aterogeni mediante inibizione di PCSK9 è apparsa associata a riduzione del volume e stabilizzazione della placca, oltre che a riduzione delle successive procedure di rivascolarizzazione nel tempo.

«In effetti» sottolineano gli autori «una recente meta-analisi su larga scala di studi clinici controllati randomizzati suggerisce che l'impatto clinico della riduzione del carico della placca coronarica e della stabilizzazione della placca stessa mediante l'inibizione di PCSK9 può manifestarsi clinicamente come una riduzione della morte correlata a cause cardiache e per tutte le cause».

I risultati di efficacia e sicurezza della presente analisi in pazienti con precedente PCI/CABG (che sono ad alto rischio per un evento ricorrente, sono coerenti con analisi in pool/sottogruppo in soggetti ad alto rischio attraverso il programma di sperimentazione clinica di fase 3 ODYSSEY, compresi quelli con HeFH e diabete mellito, scrivono Kereiakes e colleghi.

Ciò suggerisce che alirocumab possa fornire un'opzione terapeutica valida per pazienti ad alto rischio con ASCVD che richiedono un ulteriore abbassamento di LDL-C oltre a quello ottenuto con la terapia con statine massimamente tollerati ed ezetimibe, concludono.

Lo studio “at a glance”
  • I pazienti con ASCVD e precedente rivascolarizzazione sono ad alto rischio di eventi CV.
  • L'efficacia/sicurezza di alirocumab è stata confrontata nell’ASCVD con o senza rivascolarizzazione.
  • I dati sono stati raggruppati da otto studi ODYSSEY di fase 3 controllati con placebo/ezetimibe.
  • Alirocumab ha ridotto significativamente le lipoproteine LDL-C, indipendentemente dal pregresso PCI/CABG.
  • Il profilo di sicurezza di alirocumab è risultato favorevole indipendentemente dallo stato di rivascolarizzazione.
Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Kereiakes DJ, Lepor NE, Robert Gerber R, et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with or without prior coronary revascularization: Pooled analysis of eight ODYSSEY phase 3 trials. Atherosclerosis, 2018 Jul 10. [Epub ahead of print]
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