Canakinumab, MoAb antinfiammatorio, riduce i ricoveri per scompenso cardiaco nei pazienti con pregresso infarto

I pazienti con pregresso infarto miocardico (IM) ed elevata proteina C-reattiva ad alta sensibilitą (hsCRP) vanno incontro a una riduzione dose-dipendente di ricoveri per insufficienza cardiaca durante l'assunzione del farmaco antinfiammatorio canakinumab (anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro l'interleuchina-1β). Lo rivela uno studio presentato a Chicago, nel corso del Convegno annuale dell'American Heart Association (AHA), pubblicato contestualmente online su "Circulation".

I pazienti con pregresso infarto miocardico (IM) ed elevata proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) vanno incontro a una riduzione dose-dipendente di ricoveri per insufficienza cardiaca durante l'assunzione del farmaco antinfiammatorio canakinumab (anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro l'interleuchina-1β). Lo rivela uno studio presentato a Chicago, nel corso del Convegno annuale dell'American Heart Association (AHA), pubblicato contestualmente online su “Circulation”.

La differenza tra canakinumab e placebo è stata tuttavia significativa solo tra i pazienti che hanno raggiunto concentrazioni di hsCRP in trattamento inferiore a 2 mg/L.

Prima prova di miglioramento dell’esito mediante inibizione dell’interleuchina-1β
«La grande novità è che questa è la prima prova che la terapia antinfiammatoria e, in particolare, l'inibizione dell'interleuchina-1β, influisce sull'insufficienza cardiaca» ha detto Brendan M. Everett, del Brigham and Women's Hospital di Boston, che ha presentato i risultati.

«L’idea che l'infiammazione sia importante nello sviluppo e nella progressione dello scompenso cardiaco è stata discussa per molto tempo ed è un'idea davvero importante. Finora non si erano avute prove che il trattamento dell'infiammazione nei pazienti con insufficienza cardiaca o a rischio di insufficienza cardiaca avesse effettivamente migliorato il loro esito» ha specificato.

Una nuova sottoanalisi prespecificata dello studio CANTOS
Nei trial CANTOS (leggi) 10.061 pazienti con IM precgresso e hsCRP =/> 2 mg/l sono stati randomizzati a ricevere canakinumab 50 mg, 150 mg, 300 mg o placebo. Le dosi sono state somministrate per via sottocutanea ogni 3 mesi.

Al basale, 2.173 pazienti (22%) hanno riportato una storia di insufficienza cardiaca al basale. Dopo un follow-up mediano di 3,7 anni, 385 pazienti sono stati ospedalizzati almeno una volta per insufficienza cardiaca; questi pazienti tendevano a essere più anziani, avere un indice di massa corporea (BMI) più alto ed erano più propensi a soffrire di diabete, ipertensione e by-pass aorto-coronarico (CABG) precedente.

La concentrazione mediana di hsCRP al basale era più alta nei pazienti che erano ospedalizzati rispetto a quelli che non lo erano(5,7 vs 4,2 mg/l; P <0,0001). Complessivamente, sebbene non significativamente inferiore tra i pazienti trattati con canakinumab rispetto a quelli trattati con placebo, il rischio di ospedalizzazione pe insufficienza cardiaca ha mostrato un'associazione inversa con la dose.

Il rapporto di rischio (HR) non aggiustato era 1,04 per 50 mg, 0,86 per 150 mg e 0,76 per 300 mg (P per la tendenza = 0,025). Lo stesso schema è stato osservato per l’outcome composito di ospedalizzazione e mortalità correlata allo scompenso cardiaco. Le riduzioni dose-dipendenti dell'ospedalizzazione correlata allo scompenso cardiaco «sono state simili per direzione e ampiezza nei pazienti con e senza storia di insufficienza cardiaca al basale» riportano Everett e colleghi.

I pazienti che hanno risposto a canakinumab con hsCRP inferiore a 2 mg/l avevano significativamente minori probabilità di essere ospedalizzati per insufficienza cardiaca rispetto a quelli che assumevano un placebo (HR aggiustato 0,62, IC al 95% 0,47-0,81).
I non responder non hanno subito tale riduzione (HR aggiustato 1,03, IC al 95% 0,81-1,31). Per i pazienti trattati con placebo, il rischio era simile indipendentemente dal fatto che la loro hsCRP scendesse al di sotto di 2 mg/L.

La riduzione che si verificava nei responder era "sostanziale", ha rimarcato Everett. Sebbene il confronto con il livello di hsCRP non sia stato randomizzato, il risultato «è convincente e coerente con i dati che abbiamo pubblicato per gli endpoint aterosclerotici» ha affermato.

«Si spera almeno che, se saremo in grado di continuare a esplorare questo particolare approccio terapeutico nei pazienti con insufficienza cardiaca, ci sia l'opportunità di un beneficio clinico significativo. È certamente troppo presto per dirlo in base a ciò che abbiamo fatto finora, ma penso che siano necessari maggiori studi» afferma Everett.

Nasce un nuovo modo di concepire l'azione antinfiammatoria
Canakinumab sembra avere un effetto unico sull'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, al contrario di altri approcci antinfiammatori. Questo, secondo Everett, perché si tratta di «una terapia molto specifica diretta contro un inibitore dell'interleuchina-1β, per la quale c'è ricchezza di ricerca base e traslazionale, con importanti piccoli studi osservazionali» che confermano l’importanza di questa citochina nelle fasi chiave dello sviluppo dell'insufficienza cardiaca.

«Studi precedenti si erano concentrati su parti differenti della cascata infiammatoria» prosegue «e in particolare sul TNFalfa» ha ricordato. «Penso che quello che stiamo imparando attraverso lo studio CANTOS e altri trial è che parliamo di 'infiammazione', quando in realtà abbiamo a che fare con un numero di processi integrati molto complessi e altamente raffinati», ha continuato. «Inibire uno di loro non è come inibire un altro, in termini di esito del paziente».

Everett ha descritto gli attuali risultati come «esplorativi e generatori di ipotesi», aggiungendo che semplicemente affermano che il percorso infiammatorio qui indicato è meritevole di ulteriori ricerche nel campo dell'insufficienza cardiaca.

Un commento alla recente bocciatura FDA per indicazioni cardiologiche
Il mese scorso la Food and Drug Administration (FDA) ha annullato l'indicazione CV per canakinumab (attualmente approvato per diverse malattie rare di natura autoimmunitaria, del bambino e dell'adulto), inviando una lettera di risposta completa a Novartis (leggi).

Everett ha detto che presume che all'epoca l'agenzia fosse a conoscenza dei dati relativi allo scompenso cardiaco. «Dal mio punto di vista, penso che sia frustrante che canakinumab non sia disponibile con un’indicazione registrata per l’uso in pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità a CANTOS. Chissà? Forse quando vedranno i risultati pubblicati saranno ansiosi di riconsiderare la strada da seguire».

G.O.

Everett BM, Cornel JH, Lainscak M, et al. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for the prevention of hospitalization for heart failure. Circulation, 2018 Nov 11. [Epub ahead of print]
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