Cardiologia

Cardiologia, in pazienti selezionati, canakinumab riduce morti e infarti del 25 per cento

Una nuova analisi dello studio CANTOS (Canakinumab Anti-infiammatorio Thrombosis Outcomes Study) ha cercato di rispondere alla domanda circa quali pazienti con sindrome coronarica, se trattati con l'agente antinfiammatorio canakinumab, potessero ottenere il maggior beneficio cardiovascolare dall'assunzione del farmaco. Nei pazienti che dopo l'assunzione di una singola dose di canakinumab hanno avuto un forte calo della proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) hanno avuto un beneficio molto maggiore rispetto ai pazienti senza questa riduzione così spiccata della hsCRP (endpoint -25%).

Una nuova analisi dello studio CANTOS (Canakinumab Anti-infiammatorio Thrombosis Outcomes Study) ha cercato di rispondere alla domanda circa quali pazienti con sindrome coronarica, se trattati con l'agente antinfiammatorio canakinumab, potessero ottenere il maggior beneficio cardiovascolare dall’assunzione del farmaco.

Lo studio, presentato da Paul Ridker (Brigham & Women's Hospital) all'incontro annuale dell' American Heart Association e pubblicato simultaneamente su The Lancet, evidenzia che i pazienti affetti da sindrome coronarica acuta (ACS) che dopo l'assunzione di una singola dose di canakinumab hanno avuto un forte calo della proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) hanno avuto un beneficio molto maggiore rispetto ai pazienti senza questa riduzione così spiccata della hsCRP. In questi pazienti la riduzione degli eventi cardiovascolari che costituivano l’end point dello studio è stata del 25%.

Canakinumab è un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio l’interleukina IL-1ß e ha un effetto scarso o nullo sulle LDL o su altri parametri del colesterolo.

Lo studio CANTOS, pubblicato meno di tre mesi fa in occasione del congresso europeo di cardiologia di Barcellona (ESC), mostrava un beneficio per il farmaco in pazienti con ACS e ha fornito la prima vera conferma del ruolo dell'infiammazione nelle malattie cardiovascolari. Ma questo beneficio era stato tutto sommato modesto nella popolazione totale dei pazienti, con una riduzione del 15% degli eventi CV avversi principali rispetto al placebo.

I risultati di questa nuova analisi potrebbero avere un impatto importante non solo sulla selezione dei pazienti e sul rapporto costo-efficacia del canakinumab, ma anche sul futuro sviluppo di agenti anti-infiammatori per le malattie cardiovascolari.

"Crediamo che l'approccio clinico di indirizzare il trattamento a coloro che ne traggono benefici reali sulla base della risposta biologica rappresenti un elegante passo avanti verso la medicina personalizzata e l'utilizzo razionale delle risorse", ha dichiarato Ridker. "Capire quali pazienti con rischio infiammatorio residuo traggano i maggiori benefici ci permetterà di ottenere il farmaco giusto per il paziente giusto, riducendo notevolmente i costi e i pericoli".

I principali risultati dello studio CANTOS avevano destato molto clamore. Lo studio è stato progettato per testare se il canakinumab, che abbassa l'infiammazione indipendentemente dai livelli di lipidi, potrebbe ridurre il rischio di un futuro evento cardiovascolare riducendo l'infiammazione tra le persone che hanno avuto un precedente attacco cardiaco e che hanno costantemente elevati livelli di biomarcatore infiammatorio ad alta sensibilità proteina C-reattiva (hsCRP) nonostante le cure aggressive.

La domanda critica che Ridker e i colleghi hanno ulteriormente indagato è se le riduzioni della magnitudo dell'infiammazione ottenute dopo un singolo trattamento con canakinumab possano prevedere un beneficio clinico maggiore o minore per i singoli pazienti.

Nella nuova analisi, il team ha riscontrato che le caratteristiche dei pazienti al basale non modificano l'effetto del canakinumab sui risultati clinici. Tuttavia, l'entità della diminuzione dell' hsCRP con canakinumab è direttamente correlata all' entità del beneficio clinico associato alla terapia continua a lungo termine.

Le persone trattate con canakinumab che hanno raggiunto livelli di hsCRP inferiori a 2mg/L hanno registrato una significativa riduzione del 25% degli eventi principali (HR 0,75, CI 0,66-0,85, P<0,0001). Gli autori hanno anche riportato una riduzione molto significativa del 31% sia nella mortalità per CV (P=0.0004) che nella mortalità complessiva (P=0.0001) nel gruppo di soccorritori, mentre non c' è stato alcun effetto significativo nel gruppo di non rispondenti.

Per contro, non è stata osservata alcuna riduzione statisticamente significativa di questi endpoint tra quelli trattati con canakinumab che hanno raggiunto livelli di hsCRP pari o superiori a 2mg/L (HR 0.95, CI 0.84-1.09, P=0.48). Differenze simili sono state osservate in tutti i principali risultati cardiovascolari tra coloro che hanno risposto in modo robusto alla terapia iniziale.

"L'entità della riduzione dell' hsCRP dopo una singola dose di canakinumab può fornire un semplice metodo clinico per identificare gli individui che hanno maggiori probabilità di trarre il massimo beneficio dal trattamento continuato. Questi dati suggeriscono inoltre che' inferiore è meglio' per la riduzione dell' infiammazione con canakinumab," ha detto Brendan Everett, MD, uno sperimentatore in CANTOS e direttore del servizio ospedaliero generale di cardiologia presso BWH.

"Mentre le analisi precedenti hanno esaminato l' hsCRP come biomarker predittivo nel contesto della statina terapia, che abbassa il colesterolo e abbassa l' infiammazione, il nostro studio è il primo ad analizzare i dati di risultato per un agente che riduce solo l' infiammazione senza effetti concomitanti sul colesterolo", ha detto Ridker. "Il nostro lavoro suggerisce che i pazienti con rischio infiammatorio residuo' rappresentano un gruppo separato e distinto dai pazienti con' rischio residuo di colesterolo' che probabilmente richiedono diversi approcci personalizzati al trattamento".

Gli autori osservano che i loro risultati potrebbero avere implicazioni per la selezione del paziente, il rapporto costo-efficacia e la progettazione e lo sviluppo futuri di farmaci, con la possibilità di aumentare il rapporto tra il beneficio del canakinumab e il rapporto rischio. Ad esempio, il numero di pazienti da trattare (NNT) per cinque anni per prevenire un evento (morte, infarto, stroke, rivascolarizzazione coronarica) è di 16 per quelli trattati con canakinumab che hanno raggiunto le concentrazioni di hsCRP inferiori a 2mg/L. Per contro, l’ NNT era di 57 per coloro che non raggiungevano questa soglia di hsCRP.

L'insorgenza di infezione mortale osservata in CANTOS in circa uno su ogni 1.000 pazienti trattati non era correlata alla grandezza della riduzione dell'infiammazione.

"Le nuove analisi saranno molto rilevanti per medici, regolatori e pagatori che stanno cercando di capire come raggiungere la massima efficacia con il minimo rischio", ha detto Peter Libby, MD, uno sperimentatore di CANTOS con interessi di lunga data nella biologia dell' infiammazione.

"Raggiungere gli obiettivi è fondamentale per pazienti e medici", ha dichiarato Roger Blumenthal, MD, Kenneth J. Pollin Professore di Cardiologia alla Johns Hopkins University
Nella sua presentazione, Ridker ha anche riferito che la riduzione di hsCRP è risultata associata a una forte riduzione del cancro ai polmoni. C' è stata una riduzione del 71% nei pazienti che hanno raggiunto livelli di HsCRP al di sotto del livello medio, ma non c' è stata una riduzione significativa in quelli al di sopra della mediana.

Durante un briefing per i media, un portavoce di Novartis ha affermato che nelle discussioni con le agenzie regolatorie è sembrato probabile che i risultati sui tumori non potranno essere inclusi nella sezione sull'efficacia, ma potranno essere menzionati nella sezione sulla sicurezza.

Si prevede che la FDA organizzerà una riunione del comitato consultivo per esaminare lo studio CANTOS e il relativo sottostudio. Novartis ha dichiarato di voler perseguire una strategia mirata, che richiederebbe chiaramente l'utilizzo del sottostudio basato sulla valutazione della hsCRP. Ma lo studio principale di per sé non ha raggiunto i requisiti prespecificati dall’Fda per l'uso come singolo studio, e il sottostudio probabilmente genererebbe molta resistenza per un'indicazione basata sulla strategia hsCRP.

Novartis ha indicato che potrebbe essere riluttante a perseguire un'indicazione ampia e non mirata. “Siamo assolutamente convinti di volere una medicina per una terapia mirata", ha dichiarato in una conference call Vasant Narasimhan, attualmente responsabile dello sviluppo dei farmacidi Novartis e che a febbraio assumerà il ruolo di CEO. Se non avremmo l'opportunità di proporre questo medicinale quale target therapy, dovremo riconsiderare se immetterlo o meno sul mercato".

Il mercato potenziale è immenso, tenendo conto che un quarto degli 1,3 milioni di persone che negli Stati Uniti e in Europa sono colpiti ogni anno da infarto del miocardio entro i cinque anni successivi avrà un altro evento cardiovascolare.

E’ una sfida quella che Novartis affronta con il canakinumab, farmaco noto anche come Ilaris, una terapia ad altissimo costo (in Usa pari a 64mila dollari all’anno) perché attualmente si rivolge alla cura di malattie infiammatorie ultrarare. Di conseguenza, l'azienda svizzera dovrà, da una parte individuare i pazienti cardiopatici maggiormente idonei alla terapia e allo stesso tempo dovrà stabilire un solido profilo di benefici, necessario per convincere i Payors a pagare quello che, nonostante tutti gli sconti possibili, sarà comunque un conto rilevante.