Cardiologia

Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, mavacamten centra tutti i bersagli primari e secondari in fase 3

Il farmaco sperimentale mavacamten ha ottenuto risultati positivi nello studio di fase 3 EXPLORER-HCM condotto in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica sintomatica e ostruttiva (HCM). In particolare, il principio attivo ha mostrato un robusto effetto di trattamento e ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari, con miglioramenti significativi di sintomi, stato funzionale, qualità della vita e riduzione o eliminazione dell'ostruzione del ventricolo sinistro.

Il farmaco sperimentale mavacamten ha ottenuto risultati positivi nello studio di fase 3 EXPLORER-HCM condotto in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica sintomatica e ostruttiva (HCM). In particolare, il principio attivo ha mostrato un robusto effetto di trattamento e ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari, con miglioramenti significativi di sintomi, stato funzionale, qualità della vita e riduzione o eliminazione dell’ostruzione del ventricolo sinistro.

Anche gli endpoint secondari hanno dimostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi per mavacamten rispetto al placebo.  Il farmaco, inoltre, è apparso ben tollerato e ha dimostrato risultati di sicurezza paragonabili al placebo.

Ad anticipare i risultati del trial - che nella loro forma completa saranno presentati in un futuro incontro professionale nel corso del 2020 - è stata la stessa azienda produttrice del farmaco, MyoKardia, che a seguito dell’annuncio ha visto immediatamente salire del 64% il valore di mercato delle sue azioni. A seguito dei risultati positivi, la ditta, con sede in California, ha reso noto che sta cercando di presentare la sua prima nuova applicazione farmacologica per mavacamten.

Modulatore della miosina che riduce l’eccessiva contrattilità cardiaca
Quest’ultimo è un modulatore allosterico (inibitore) della miosina di prima classe che riduce la contrattilità diminuendo l'attività dell’adenosin trifosfatasi della catena pesante della miosina cardiaca. L'agente riduce quindi l'eccessiva contrattilità del cuore ipertrofico, che è caratteristico della malattia.

La cardiomiopatia ipertrofica è una malattia cronica e progressiva in cui un'eccessiva contrazione del muscolo cardiaco e la ridotta capacità del ventricolo sinistro di riempirsi possono portare allo sviluppo di sintomi debilitanti e disfunzione cardiaca.

Si stima che una persona su 500 sia colpita da HCM, che può provocare affaticamento o mancanza di respiro, interferendo con la capacità del paziente di partecipare alle attività di vita quotidiana. La condizione è stata associata a un aumento dei rischi di fibrillazione atriale, ictus, insufficienza cardiaca e morte cardiaca improvvisa.

Primo farmaco mirato al difetto molecolare della patologia
«Il profilo di attività e tollerabilità osservato per mavacamten in questo studio fondamentale sottolinea il profondo impatto e il potenziale per le terapie che sono mirate alla biologia alla base della malattia» ha detto  Tassos Giankakos, Chief Executive Officer di MyoKardia.

I dati dello studio confermano la capacità di mavacamten di alleviare l'ostruzione dinamica del'efflusso, controllare i sintomi e migliorare la qualità della vita nei pazienti con HCM, ha affermato lo sperimentatore clinico capo dello studio, Iacopo Olivotto, professore associato di Malattie dell’apparato cardiovascolare all’Università degli Studi di Firenze.

Mavacamten è il primo farmaco sviluppato per colpire lo specifico difetto molecolare della malattia, ha aggiunto Olivotto, osservando che lo studio EXPLORER-HCM «rappresenta un importante risultato verso un approccio di medicina di precisione nelle cardiomiopatie e dovrebbe fornire una grande speranza a una comunità dolorosamente consapevole della mancanza di opzioni di trattamento specifiche per la malattia».

Lo studio clinico EXPLORER-HCM fa parte del programma “cardine” di MyoKardia che studia mavacamten come trattamento per l’HCM.  L'agente è stato precedentemente testato nell’HCM ostruttivo sintomatico nello studio PIONEER-OLE.

Biomarker di lesione ridotti in un precedente trial di fase 2 su forme non ostruttive
Poche settimane prima, nel corso dell’edizione virtuale dell'American College of Cardiology 2020 erano stati presentati i risultati dello studio di fase 2 MAVERICK HCM nel quale mavacamten aveva dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nei biomarcatori chiave delle lesioni cardiache e dello stress dai parete in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva.

I ricercatori avevano riferito che l’agente investigativo in questa popolazione di pazienti poteva essere ritenuto sicuro ed efficace. Nell'endpoint di sicurezza primario dello studio MAVERICK HCM, il 10,3% dei pazienti del gruppo mavacamten ha sperimentato uno o più eventi avversi gravi (AE) contro il 21,1% dei pazienti del gruppo placebo, aveva riferito Carolyn Ho, del Brigham & Women's Hospital di Boston.

Complessivamente, l'89,7% dei pazienti trattati con mavacamten aveva manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento (TRAE), anche se il 76% di questi TRAE era considerato lieve e il 21% moderato, aveva detto Ho. In confronto, il 68.4% dei pazienti del gruppo placebo hanno sperimentato TRAE, più comunemente palpitazioni, vertigini e stanchezza.

Ho e colleghi avevano anche segnalato alcuni cambiamenti favorevoli dei biomarcatori con il trattamento con mavacamten, in particolare riduzioni statisticamente significative dei livelli sierici di NT-proBNP (P=0,0005) nella popolazione intent-to-treat. NT-proBNP è un biomarcatore ben consolidato di stress di parete cardiaca, associato ad aumento della mortalità nei pazienti affetti da HCM.

Al termine del periodo di trattamento di 16 settimane, avevano dichiarato gli autori, la riduzione della media geometrica di NT-proBNP tra coloro che ricevevano mavacamten è stata del 53% contro l'1% nel gruppo placebo. Inoltre, si era verificato un calo significativo del NT-proBNP entro le prime 4 settimane di trattamento ed è stato mantenuto per tutto il periodo di trattamento.

Il trattamento con mavacamten ha anche provocato una diminuzione del 34% della media geometrica dei livelli di troponina I cardiaca - legata a una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale e morte nei pazienti con HCM – rispetto al basale alla settimana=16 contro un aumento del 4% nel gruppo placebo (P=0,009).

«L'HCM non ostruttivo è particolarmente difficile da trattare in quanto non esistono terapie farmacologiche collaudate o approvate» aveva ricordato Ho. «Quindi, per i pazienti che sviluppano sintomi refrattari ai farmaci, il trapianto cardiaco può essere l'unica opzione».

«Anche se l'obiettivo primario dello studio MAVERICK era valutare la sicurezza e la tollerabilità di mavacamten nell'HCM non ostruttivo, nelle analisi esplorative abbiamo osservato un risultato incoraggiante con la riduzione dei livelli di siero di NT-proBNP, un biomarcatore di stress emodinamico, e anche di troponina I, biomarcatore della lesione miocardio» aveva sottolineato.

«Crediamo che MAVERICK sia il primo studio a mostrare un miglioramento di importanti biomarcatori del siero in questa popolazione di pazienti e suggerisca che c'è un potenziale beneficio fisiologico dal farmaco» aveva “profeticamente” aggiunto.

I dettagli dello studio MAVERICK: disegno, metodi e risultati
Lo studio di fase II ha arruolato 59 pazienti, assegnati in modo randomizzato in proporzione 1:1:1 per assegnare mavacamten in concentrazione da 200 ng/mL, 500 ng/mL, o placebo.

I ricercatori hanno esaminato i cambiamenti rispetto alla linea di base alla settimana 16 in termini di NT-proBNP, massimo consumo di ossigeno (pVO2), classe funzionale NYHA (New York Heart Association), misure ecocardiografiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), funzione diastolica ed endpoint funzionale composito (1,5 mL/kg/min aumento in pVO2 e =/>1 di miglioramento della classe NYHA o =/>3,0 mL/kg/min aumento di pVO2 senza peggioramento della classe NYHA).

Gli autori hanno riscontrato le seguenti differenze nelle caratteristiche di base tra i gruppi mavacamten e il gruppo placebo, rispettivamente:

  • Insufficienza cardiaca classe NYHA II: 33 vs 13 pazienti
  • Insufficienza cardiaca classe NYHA III: 7 vs 6 pazienti
  • Media PVO2: 20,5 vs 17,9 mL/kg/min
  • Media NT-proBNP: 821 vs 914 pg/mL
  • Assunzione di betabloccanti: 25 vs 12 pazienti
  • Assunzione di calcio-antagonisti: 10 vs 3 pazienti
  • LVEF media: 69% vs 66%
È stato riferito che la LVEF media è diminuita del 4,1% tra i pazienti nei gruppi mavacamten e che la diminuzione è stata maggiore tra i pazienti la cui concentrazione target di mavacamten era 500 ng/mL. Nel gruppo placebo, la riduzione media di LVEF è stata del 2,3%.

Nei risultati esplorativi di efficacia, i livelli di NT-ProBNP e troponina sono diminuiti tra i pazienti che assumevano mavacamten, mentre c'era poco o nessun cambiamento nel gruppo placebo. Inoltre, il 35% dei pazienti che assumevano mavacamten ha raggiunto l'endpoint funzionale composito contro il 21% del gruppo placebo, anche se la differenza non era significativa.

Riferimenti:
ClinicalTrials.gov. Clinical Study to Evaluate Mavacamten (MYK-461) in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (EXPLORER-HCM) (NTC03470545)
leggi

Ho CY, et al. Mavacamten Improves Biomarkers Of Myocardial Wall Stress And Injury In Patients With Symptomatic Non-Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (nHCM): Results From The Phase 2 MAVERICK-HCM Study. ACC 2020
leggi