Cardiologia

Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, miglioramenti significativi con aficamten. Studio SEQUOIA-HCM

I pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM) trattati con aficamten, un inibitore della miosina cardiaca, hanno avuto miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti nel picco di assorbimento di ossigeno e in altri marcatori dello stato di salute rispetto ai pazienti trattati con placebo, secondo i risultati dello studio SEQUOIA-HCM, presentati a Lisbona nel corso del Congresso sull'insufficienza cardiaca 2024 della Societą Europea di Cardiologia (ESC) e pubblicati contemporaneamente sul "New England Journal of Medicine".

I pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM) trattati con aficamten, un inibitore della miosina cardiaca, hanno avuto miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti nel picco di assorbimento di ossigeno e in altri marcatori dello stato di salute rispetto ai pazienti trattati con placebo, secondo i risultati dello studio SEQUOIA-HCM, presentati a Lisbona nel corso del Congresso sull'insufficienza cardiaca 2024 della Società Europea di Cardiologia (ESC) e pubblicati contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”.

I ricercatori hanno dimostrato che il trattamento con aficamten ha aumentato il picco di assorbimento di ossigeno di 1,7 ml/kg/minuto in 24 settimane rispetto al placebo. Questo aumento «supera di gran lunga il tipo di cambiamento nella capacità di esercizio che considereremmo clinicamente significativo», ha detto il ricercatore capo Martin S. Maron, del Lahey Hospital and Medical Center di Burlington. In questi pazienti, un aumento di 1 ml/kg/min della capacità di esercizio è in genere considerato clinicamente significativo e, «per questo motivo, il risultato in termini di endpoint primario è stato davvero robusto e forte» ha sottolineato.

Il beneficio è stato osservato anche in una serie di endpoint secondari, tra cui la qualità della vita e i sintomi del paziente. «Tutto si è mosso nella giusta direzione» ha detto Maron. «È  davvero insolito vedere questo tipo di coerenza nell'HCM».

Justin Ezekowitz, dell’University of Alberta/Mazankowski Alberta Heart Institute di Edmonton (Canada), specialista di insufficienza cardiaca (HF) non coinvolto in questo studio, ha definito il miglioramento del picco di VO2 un «cambiamento enorme». I pazienti con scompenso cardiaco con un picco di assorbimento di ossigeno di 18 o 19 ml/kg/min al basale, che è il punto in cui i pazienti hanno iniziato lo studio SEQUOIA-HCM, sono estremamente limitati in ciò che possono fare. «Un paziente noterà un aumento di 1 ml/kg/min» ha detto. «Significa che saranno in grado di salire una rampa di scale; prima non potevano, ma ora possono».

Aumento della capacità di esercizio
L'HCM colpisce circa 1 individuo su 500, di cui due terzi hanno la forma ostruttiva in cui il ventricolo sinistro ispessito e non dilatato può interferire con il tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT), di solito come risultato del contatto tra il setto ventricolare e la valvola mitrale durante la sistole.

Mavacamten, un altro inibitore della miosina approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2022 e dalle autorità regolatorie europee nel 2023, è ora un'opzione per i pazienti appropriati, ma prima dell'avvento di questa nuova classe di farmaci, i pazienti venivano gestiti con beta-bloccanti o calcio-antagonisti, nonché con disopiramide, per controllare i sintomi. Quando questi fallivano, le uniche altre opzioni erano invasive, tra cui l'ablazione alcolica del setto o la miectomia chirurgica.

Aficamten, come mavacamten, ha come bersaglio la miosina cardiaca per ridurre la contrattilità ventricolare sinistra, che è un meccanismo che porta all'ostruzione del LVOT, e agisce riducendo il numero di ponti incrociati actina-miosina all'interno del sarcomero.

SEQUOIA-HCM è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, condotto tra il 2022 e il 2023 in 14 paesi su 282 pazienti con HCM ostruttiva. I risultati principali dello studio sono stati precedentemente pubblicati lo scorso dicembre. In totale, 142 pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA II o III e ridotta capacità di esercizio sono stati assegnati in modo casuale a ricevere aficamten, mentre 140 hanno ricevuto placebo. Tutti i pazienti presentavano una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di almeno il 60% e un gradiente LVOT di almeno 30 mm Hg a riposo e di almeno 50 mm Hg dopo la manovra di Valsalva.

La variazione media del picco di assorbimento di ossigeno dal basale alla settimana 24 è stata di 1,8 ml/kg/min con aficamten rispetto a nessun cambiamento nei pazienti trattati con placebo (differenza media dei minimi quadrati corretta per placebo di 1,7 ml/kg/min; P < 0,001). Questo miglioramento è stato osservato in un'ampia gamma di sottogruppi, tra cui uomini e donne e pazienti più giovani e più anziani, nonché in gruppi definiti in base ai valori basali di classe funzionale NYHA, LVEF, livelli di NT-proBNP, picco di assorbimento di ossigeno al basale e gradiente LVOT a riposo.

Aficamten ha anche determinato un maggiore miglioramento del punteggio di sintesi clinica del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) e ha portato a un maggior numero di pazienti che hanno migliorato almeno una classe NYHA rispetto al basale (58,6% vs 24,3% con placebo).

Ridotta necessità di interventi invasivi
Il trattamento ha anche portato a maggiori miglioramenti nei gradienti LVOT. I pazienti trattati con aficamten hanno trascorso 78 giorni in meno di eleggibilità per la terapia di riduzione del setto durante il periodo di trattamento rispetto a quelli trattati con placebo. «Ciò suggerisce che il farmaco potrebbe essere in grado di aiutare a eliminare la necessità di trattamenti invasivi in alcuni pazienti o almeno ritardarla sostanzialmente» ha detto Maron.

Anche Ezekowitz ha sottolineato questo endpoint secondario, osservando che la miectomia chirurgica e l'ablazione del setto alcolico presentano degli svantaggi. «Quando a un paziente con cardiomiopatia ipertrofica si dice che potrebbe aver bisogno di ablazione alcolica del setto, capisce che è un intervento invasivo» ha commentato. «Questo è un rischio, non è una procedura benigna, e la chirurgia a cielo aperto è un rischio. Qualsiasi riduzione della necessità di procedure invasive è importante».

In un editoriale, Steve Ommen, della Mayo Clinic di Rochester, ha affermato che sono ancora necessari studi a lungo termine per sapere se gli inibitori della miosina cardiaca hanno gli stessi benefici a lungo termine delle terapie invasive che mirano alla riduzione del setto.

«La miectomia chirurgica e l'ablazione del setto, se eseguite da chirurghi esperti, hanno tassi di successo rispettivamente del 90-95% e del 75-80%», scrive, sottolineando che questo dato è superiore a quello degli inibitori della miosina.

La chirurgia e l'ablazione del setto hanno anche portato a una regressione dello spessore della parete ventricolare sinistra «lontano dal sito chirurgico» ed entrambe sono state «associate alla normalizzazione della sopravvivenza a lungo termine rispetto alle popolazioni abbinate». Inoltre, queste procedure invasive possono eliminare la necessità di una terapia farmacologica in corso, scrive Ommen. Nonostante queste avvertenze, Ommen ritiene che la disponibilità di inibitori della miosina cardiaca sia un vantaggio per i pazienti sintomatici con HCM.

Nessun segnale preoccupante relativo alla frazione di eiezione
Eventi avversi gravi si sono verificati in otto pazienti trattati con aficamten rispetto a 13 pazienti trattati con placebo. Alla settimana 24, la LVEF nei pazienti trattati con aficamten era «modestamente inferiore» rispetto al gruppo placebo (differenza media 4,8%), ma non sono state osservate differenze dopo il periodo di washout di 4 settimane.

Maron ha spiegato che le proprietà farmacodinamiche di aficamten differiscono da quelle di mavacamten, avendo questo farmaco ancora sperimentale un'emivita più breve e una finestra terapeutica più ampia rispetto a mavacamten. «Una finestra terapeutica più ampia significa che la curva dose-risposta è un po' diversa» ha detto. «Ci sono minori diminuzioni della frazione di eiezione all'aumentare della dose di aficamten».

Questo è importante perché una delle preoccupazioni con gli inibitori della miosina cardiaca è l'effetto sulla LVEF. Mavacamten è disponibile solo attraverso il programma di sicurezza REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) della FDA a causa delle preoccupazioni sul rischio di scompenso cardiaco con disfunzione sistolica. L'etichetta statunitense di mavacamten avverte i prescrittori di questo rischio, rilevando che il 6% dei pazienti trattati nello studio di fase III EXPLORER-HCM ha sviluppato una disfunzione sistolica transitoria.

«Quello che abbiamo visto in SEQUOIA è che l'incidenza di frazione d’eiezione (EF) bassa era molto ridotta, inferiore allo studio di fase III con mavacamten» ha detto Maron. «Non era zero, ma era molto basso, e in quei pazienti che avevano bassi eventi legati all’EF in SEQUOIA, non c'è stata alcuna interruzione della dose. Non abbiamo dovuto interrompere il farmaco».

Anche l'emivita più breve è un vantaggio, ha aggiunto Maron, poiché i ricercatori dello studio sono stati in grado di aumentare rapidamente la dose. Ciò ha permesso ai pazienti di ottenere un sollievo sintomatico già a 2 settimane. Entro 6-8 settimane, la stragrande maggioranza dei pazienti assumeva la dose allo stato stazionario, ha specificato.

Ezekowitz ha commentato che il possibile cambiamento di LVEF, se aficamten sarà approvato, sarà un effetto noto del trattamento, qualcosa cui i medici presteranno attenzione. «Ci sarà sempre qualche paziente in cui si deve ridurre il farmaco, ricorrendo a una dose più bassa o all’interruzione del trattamento» ha detto.

Il posizionamento degli inibitori della miosina cardiaca nelle nuove linee guida
Nel complesso, Ezekowitz ha detto di essere entusiasta della possibilità di due inibitori della miosina, aggiungendo che saranno necessarie ulteriori analisi costo-efficacia e costo-utilità dato che si tratta di terapie croniche per coloro che hanno HCM ostruttivo. Si spera che con un altro agente concorrente, i costi scendano.

L'American Heart Association (AHA) e l'American College of Cardiology (ACC), insieme a diverse altre società professionali, hanno recentemente aggiornato le loro linee guida per la gestione dei pazienti con HCM.  I beta-bloccanti sono i primi farmaci raccomandati (classe 1) in caso di ostruzione sintomatica del LVOT e, se questi falliscono o non sono tollerati, devono essere sostituiti con un calcio-antagonista non diidropiridinico (raccomandazione di classe 1). Anche gli inibitori cardiaci della miosina hanno una raccomandazione di classe 1 per coloro che non rispondono alle terapie di prima linea o non le tollerano.

Ommen, che ha presieduto il comitato di scrittura delle linee guida AHA/ACC, afferma che è «prudente» iniziare con beta-bloccanti e calcio-antagonisti, ma «tutte le opzioni dovrebbero essere discusse, compreso il trattamento con disopiramide o inibitori della miosina cardiaca e la terapia invasiva di riduzione del setto» nel caso in cui la terapia di prima linea non funzionasse.

Fonti:
Maron MS, Masri A, Nassif ME, et al. Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 May 13. doi: 10.1056/NEJMoa2401424. Epub ahead of print. leggi

Ommen SR. Sixty Years of Hemodynamic Pharmacology in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 May 13. doi: 10.1056/NEJMe2403937. Epub ahead of print. leggi