È in corso in 11 Centri italiani, sotto il coordinamento di Giorgio Minotti del Campus Bio Medico Universitario di Roma, la sperimentazione di ranolazina - farmaco antianginoso che migliora la perfusione miocardica attraverso la riduzione della disfunzione diastolica di parete - nel trattamento precoce della cardiotossicità indotta dai farmaci antitumorali. Il razionale è discusso sul Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.  

«Nella pratica clinica quotidiana si tende infatti a sottostimare l’importanza della disfunzione diastolica precoce come segnale di rischio di scompenso cardiaco o malattia ischemica» sottolinea l’esperto. Ed è su questo aspetto invece che si basa lo studio INTERACT (RanolaziNe to Treat EaRly cArdiotoxiciCity induced by antiTumor drugs) sull’efficacia e la sicurezza della ranolazina nei pazienti affetti da cancro.

«La ranolazina» ricorda Minotti «agisce tramite l’inibizione della corrente sodica verso l’interno, e può anticipare i chemioterapici antitumorali (antracicline e non) che potrebbero indurre anomale attivazioni di tale corrente». In particolare nei pazienti con angina cronica, il canale tardivo del sodio (inibito da ranolazina) è attivato da ipossia, accumulo di metaboliti ischemici, sovraproduzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e del nitrogeno.   

Nei pazienti trattati con antracicline, analoghe specie reattive si accumulano in seguito all’attività ossidoriduttiva della stessa antraciclina nei cardiomiociti e nelle cellule endoteliali. Con la continua formazione d ROS, le antracicline possono anche diminuire la tensione d’ossigeno e preparare le condizioni per un’ipossia cardiaca e metabolica.   

Inoltre le antracicline aumentano il calcio citoplasmatico, tramite un aumentato rilascio sarcoplasmico e un ridotto sequestro nei mitocondri e nel reticolo sarcoplasmico. Dunque la disfunzione diastolica indotta dall’antraciclina appare un buon target per farmaci, come ranolazina, che prevengono l’overload calcico citoplasmatico.

«Queste nozioni costituiscono il razionale per lo studio clinico» afferma Minotti. «Questa ricerca, però, non è stato disegnata per dimostrare che la ranolazina riduce il rischio di eventi cardiaci longlife, ma è uno studio concettuale a breve termine volto a confermare varie ipotesi».
«Tali ipotesi» prosegue Minotti «sono che una disfunzione diastolica asintomatica può essere rilevata pochi giorni dopo che i pazienti abbiano completato la terapia antitumorale e che la ranolazina è efficace e sicura nel ridurre gli indici ecocardiografici e/o bioumorali di disfunzione diastolica, misurati dopo 5 o 6 mesi di somministrazione del farmaco».

Per prima cosa, i pazienti prescelti devono essere “normali” allo screening, ovvero senza disfunzione diastolica pre-esistente al trattamento antitumorale, con frazione d’eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =/> 50% e valori QT nel range della normalità.   

Per la valutazione della funzione cardiaca si utilizzano tecniche di comune impiego nella pratica clinica quotidiana anche in piccoli centri, come l’ecocardiografia transtoracica, metodo non invasivo che consente di misurare LVEF e vari parametri diastolici dai quali si rilevano eventuali pattern di alterazione.   

In alcuni casi la disfunzione è minima e non rilevabile all’ecocardiografia. In questi casi è utile la misurazione di biomarcatori con il peptide natriuretico di tipo B (BNP) e il frammento aminoterminale del proormone (Nt-proBNP), entrambi buoni rivelatori di disfunzione cardiaca e cardiotossicità. Analoghe informazioni sono offerte da innalzamenti di troponina (TnI).

Sono reclutati pazienti con funzione cardiovascolare normale e senza comorbilità, ai quali è stata somministrata ranolazina a una precoce valutazione post-chemioterapica in caso di LVEF =/>50% ma con indici ecocardiografici di disfunzione diastolica e/o elevazioni di TnI o NT-proBNP.

INTERACT, avviato nel 2010, è tuttora in corso e la progressione è rallentata dagli inevitabili ritardi dovuti alla partecipazione a drop-out o a eventi clinici correlati ai tumori. Al momento 84 pazienti sono stati sottoposti con successo a screening e sono mantenuti nel trial.


Minotti G. Pharmacology at work for cardio-oncology: ranolazine to treat early cardiotoxicity induced by antitumor drugs. J Pharmacol Exp Ther, 2013 Jul 1. [Epub ahead of print]
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http://jpet.aspetjournals.org/content/early/2013/07/01/jpet.113.204057.long

Arturo Zenorini