Celecoxib, sicurezza cardiovascolare pari a ibuprofene e naprossene. Sentenza definitiva della FDA

Celecoxib, inibitore selettivo COX-2, è sicuro tanto quanto naprossene e ibuprofene per il trattamento di pazienti con osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio di malattie cardiovascolari (CV), secondo la maggioranza degli esperti partecipanti a un comitato consultivo di 2 giorni convocato dalla FDA (Food and Drug Administration).

Celecoxib, inibitore selettivo COX-2, è sicuro tanto quanto naprossene e ibuprofene per il trattamento di pazienti con osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio di malattie cardiovascolari (CV), secondo la maggioranza degli esperti partecipanti a un comitato consultivo di 2 giorni convocato dalla FDA (Food and Drug Administration).

Nel complesso, 15 membri del panel hanno dichiarato che il trial PRECISION – studio di non inferiorità che ha studiato celecoxib, ibuprofene o naprossene in 24.081 pazienti – ha dimostrato che la sicurezza CV di celecoxib era simile a quella dei due farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) meno recenti (1). Cinque componenti del gruppo hanno ritenuto che lo studio non fosse riuscito a dimostrare una sicurezza equivalente e un membro si è astenuto dal voto.

Anche se sono sorti un certo numero di problemi durante la riunione, incluse preoccupazioni sulla dose moderata di celecoxib utilizzata nel trial, Christianne Roumie, della Vanderbilt University School of Medicine di Nashville, ha detto di essere rimasta convinta dal trial PRECISION e di credere che «vi è un tasso di eventi CV comparabile» fra i tre FANS alle dosi utilizzate nella sperimentazione clinica.

Oltre ad altri che hanno espresso sfumature diverse, si arriva alla contrarietà di Neil Farber, dell’Università della California San Diego, a La Jolla, tutt’altro che convinto dai dati. «La mia maggiore preoccupazione è la parola ‘sicurezza’ e il fatto che io non pensi che il PRECISION la ha provata» ha detto «Si è forse dimostrata la non inferiorità, ma non necessariamente la sicurezza».

Dieci anni per portare a termine il trial PRECISION...
Il trial PRECISION, che è stato coordinato da Steven Nissen, della Cleveland Clinic in Ohio, e pubblicato nel 2016 sul “New England Journal of Medicine”, è stato progettato per valutare la non inferiorità di celecoxib rispetto a ibuprofene e naprossene per gli outcome compositi primari di morte cardiovascolare, infarto del miocardio (IM) non fatale o ictus non fatale.

Il PRECISION fu avviato sulla scia del fiasco di rofecoxib che, nel 2004, era stato un enorme successo ma che venne poi ritirato dal mercato a causa di un eccesso di IM e ictus tra i pazienti che assumevano il farmaco.

A celecoxib, che era stato approvato nel 2001, era permesso di rimanere sul mercato ma solo se il produttore del farmaco (Pfizer) avesse condotto un trial di sicurezza CV su larga scala. Lo studio PRECISION, col cui nome era noto tale trial guidato dagli eventi, ha impiegato circa un decennio per essere completato.  

Negli Stati Uniti, secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) di Atlanta, l'osteoartrosi colpisce circa 30 milioni di adulti mentre l’artrite reumatoide, malattia autoimmune, colpisce più o meno 1,3 milioni di adulti. Il sollievo dal dolore è un'opzione di trattamento importante per i pazienti con artrite e i FANS sono ampiamente utilizzati per questo scopo.

Gli inibitori COX-2 erano stati sviluppati per fornire sollievo dal dolore senza uno qualsiasi degli effetti collaterali gastrointestinali (GI) associati ai FANS non selettivi.    

...due giorni di riunione congiunta per esaminarne i risultati...
Durante la riunione congiunta dell'Arthritis Advisory Committee e Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, sia la FDA sia i ricercatori dello studio hanno meticolosamente analizzato il trial, valutandone i punti di forza e le carenze.

In particolare, i componenti del panel hanno fronteggiato temi come l'alto tasso di abbandono dello studio così come l’interruzione del trattamento, l’aderenza e/o il passaggio a un altro FANS OTC disponibile per i pazienti, inclusi ibuprofene e naprossene a più alte dosi.

Per Nissen, che ha presentato la sua analisi dei dati, lo studio fornisce una «riflessione più precisa degli effetti relativi sugli esiti CV per questi tre farmaci».

Ha fatto notare che vi erano numericamente meno endpoint APTC (Antiplatelet Trialists Collaboration), un composito che include morte CV, IM non fatale o ictus non fatale ictus, con celecoxib rispetto a ibuprofene e che il trial ha soddisfatto parecchi criteri di non inferiorità.

Nell'analisi intention-to-treat, l'ibuprofene era associato a superiori tassi di eventi GI e renali, come a più alti tassi di ricovero per ipertensione. Anche rispetto a naprossene, celecoxib era associato numericamente a meno eventi APTC (nuovamente soddisfacendo i criteri di non inferiorità) e un tasso inferiore di eventi GI.

«Questi risultati sfidano ampiamente la salda visione secondo cui naprossene fornisce una superiore sicurezza CV» ha detto Nissen.

Ha rilevato, comunque, che sono attualmente commercializzati più di 20 FANS e i loro risultati sono limitati all'analisi di celecoxib a dose moderata e alla prescrizione di ibuprofene e naprossene. Inoltre, lo studio PRECISION non fornisce alcuna diretta inferenza per quanto riguarda la sicurezza dei FANS rispetto al placebo.

...per arrivare a un verdetto favorevole a maggioranza di voti
Al termine gli esperti della FDA sono giunti a una simile conclusione, affermando che i dati hanno mostrato che «celecoxib comporta un rischio CV non peggiore rispetto al rischio CV legato a ibuprofene o naprossene».

Hanno inoltre evidenziato che tutti i risultati clinici devono essere interpretati nel contesto delle dosi date nel PRECISION, che erano di 100-200 mg due volte ogni giorno per celecoxib (dose media 104,31 mg), 600-800 mg tre volte al giorno per ibuprofene (dose media 681,69 mg) e 375-500 mg due volte al giorno per naprossene (dose media 426,11 mg).

Gli esperti della FDA, come i membri della Commissione, hanno poi valutato l'alto tasso di abbandono dello studio così come l'alto tasso di sospensione del farmaco. Durante lo studio, il 68,8% dei pazienti ha cessato di assumere il farmaco in studio e il 27,4% ha interrotto il follow-up.

In ogni caso, diverse analisi di sensibilità eseguite dai revisori della FDA, compresa un’analisi che ha tenuto conto di eventi non osservati che avrebbero potuto occorrere in soggetti dopo essersi ritirati dallo studio, ha suggerito che era improbabile che i risultati complessivi fossero stati influenzati dagli abbandoni dei pazienti.

Inoltre, i revisori della FDA hanno tentato di riconciliare il basso tasso di eventi - circa l'1% all'anno - e se i pazienti arruolati fossero a rischio sufficientemente elevato. A tale proposito, Roumie ha detto i ricercatori dello studio PRECISION avevano «buono intenzioni» nel cercare di capire la sicurezza comparativa dei tre FANS, ma che il basso il tasso di eventi osservati nel trial può non riflettere il mondo reale, non tenendo conto delle comorbilità.

Infine, Michael Blaha, della Johns Hopkins Medicine di Baltimora, ha affermato di trovare PRECISION convincente. Oltre alla comparabile sicurezza CV, Blaha ha detto che anche i risultati relativi all'ipertensione (celecoxib è risultato a minore rischio di ricovero ospedaliero per ipertensione rispetto a ibuprofene e con un rischio paragonabile rispetto a naprossene) lo avrebbero aiutato a guidare il suo processo decisionale terapeutico.  
  
A.Z.

Riferimenti bibliografici:
1) Food and Drug Administration. FDA Briefing Document: Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. April 24 and 25, 2018.
leggi (pdf)

2) Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med, 2016 Dec 29;375(26):2519-29. doi: 10.1056/NEJMoa1611593.
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