Due studi presentati al congresso della Società europea di cardiologia (Esc), di cui uno tutto italiano, suggeriscono che la colchicina, un vecchio farmaco attualmente approvato solo per il trattamento della gotta, ma usato anche off label in ambito cardiovascolare, potrebbe essere tutto sommato inutile per i pazienti sottoposti a interventi di cardiochirurgia. Ma con qualche distinguo.

I trial in questione sono il POPE-2 e il COPPS-2 (quest’ultimo frutto dell’equipe italiana e pubblicato in contemporanea su Jama). I due trial hanno dato risultati in un certo qual modo diversi, ma con un messaggio di fondo univoco, ha commentato Hector Bueno, dell’Hospital General Universitario Gregorio Marañón di Madrid, uno dei due chairmen della sessione in cui sono stati presentati i lavori, e non coinvolto in nessuno dei due.

"Entrambi gli studi puntano nella stessa direzione, indicando che l'uso di routine della colchicina non è giustificato in questi pazienti" ha affermato Bueno. "Uno è formalmente negativo, l'altro (il COPPS-2, ndr)  è lievemente positivo, ma in quest'ultimo gli effetti collaterali sono sufficientemente importanti da chiedersi se il rischio controbilanci il vantaggio di un utilizzo di routine".

"I due trial non sono del tutto comparabili" ha aggiunto lo specialista "ma alla fine, la conclusione è molto simile, ed è quella di non usare la colchicina di routine”.

Lo studio COPPS-2
Nello studio COPPS-2, gli autori italiani, guidati da Massimo Imazio, dell’Università di Torino, hanno scoperto che la somministrazione di colchicina nel periodo perioperatorio a pazienti sottoposti a interventi di chirurgia cardiaca può ridurre l'incidenza della sindrome postpericardiotomia (endpoint primario dello studio), ma non protegge contro la fibrillazione atriale postoperatoria o il versamento pericardico/pleurico postoperatorio (endpoint secondari), anche se un'analisi ‘on- treatment’ prevista dal protocollo ha mostrato una riduzione della fibrillazione atriale postoperatoria.

Tuttavia, ha spiegato Imazio, una percentuale elevata di abbandoni dello studio (20%), causata principalmente da effetti collaterali gastrointestinali, potrebbe aver ridotto gli effetti positivi del trattamento nell'analisi intention-to-treat.

A chi gli chiedeva come si comporterebbe nella sua attività clinica sulla base dei risultati dei due studi da lui coordinati - COPPS e COPPS-2 -  il cardiologo detto che, considerando gli effetti collaterali, "potrebbe essere meglio trattare invece che prevenire questa complicanza".

“La prevenzione della postpericardiotomia con l’utilizzo perioperatorio della colchicina alle dosi utilizzate nello studio COPPS-2 si associa a effetti collaterali che ne limitano l’efficacia. Meglio una prevenzione subito dopo l’intervento, come è stato fatto nello studio COPPS, o riconoscere e trattare precocemente la sindrome postpericardiotomica quando compare” ha spiegato Imazio a noi di Pharmastar.

Come mai nello studio COPPS si sono avuti meno effetti collaterali rispetto al COPPS-2? “La spiegazione plausibile per questa discrepanza è che nella fase perioperatoria la colchicina interagisca con altri farmaci somministrati (per esempio, antibiotici, antinfiammatori, analgesici, inibitori di pompa) che tutti possono dare effetti collaterali gastrointestinali, aumentando il rischio complessivo di svilupparne qualcuno” ha detto il cardiologo.

"Lo studio COPPS ha dimostrato che è possibile utilizzare colchicina dopo l'intervento chirurgico con buoni risultati e abbiamo buone evidenze provenienti da diversi studi sulla pericardite che il farmaco può essere usato per prevenire le recidive, per cui, in questo caso, probabilmente è meglio trattare che prevenire la complicanza” ha ribadito lo specialista, aggiungendo che si dovrà valutare con ulteriori studi se dosi più basse - forse 0,5 o 0,6 mg una volta al giorno - possano essere meglio tollerate.

Lo studio COPPS-2è un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo al quale hanno preso parte 360 pazienti consecutivi che dovevano sottoporsi a un intervento di cardiochirurgia, arruolati in 11 centri italiani tra il marzo 2012 e il marzo 2014.

L’età media dei partecipanti era di 67,5 anni, il 69% erano uomini e il 36% doveva fare un intervento di sostituzione valvolare.

I pazienti sono stati trattati in parti uguali con colchicina (0,5 mg due volte al giorno nei soggetti che pesavano almeno 70 kg o 0,5 mg una volta al giorno in quelli che pesavano meno) o placebo, iniziati da 48 a 72 ore prima dell’intervento e continuati per tutto il mese successivo.

La sindrome postpericardiotomia ha mostrato un’incidenza del 19,4% nel gruppo assegnato al trattamento con colchicina contro 29,4% nel gruppo placebo.

Invece, non sono emerse differenze statisticamente significative tra i due gruppi sul fronte della fibrillazione atriale postoperatoria (con un’incidenza rispettivamente del 33,9% e 41,7%) e del versamento pericardico/pleurico postoperatorio (rispettivamente (57,2% e 58,9%).

L’analisi on-treatment, tuttavia, ha mostrato una riduzione della fibrillazione atriale postoperatoria, che si è verificata nel 27% dei pazienti nel gruppo trattato col farmaco contro il 42,1% nel gruppo placebo, e questo dato, secondo gli autori, suggerisce che la colchicina potrebbe avere effetti positivi nei pazienti che la tollerano.

Dunque, ha concluso Imazio, “abbiamo evidenze che indicano la presenza di un effetto positivo della colchicina nel prevenire la fibrillazione atriale postoperatoria quando il farmaco è tollerato. Rimane la necessità di ulteriori studi per meglio comprendere quale sia il migliore schema terapeutico in termini di dosi e durata del trattamento”.

Lo studio POPE-2
Lo studio POPE-2 non ha mostrato nessun effetto positivo della colchicina nel ridurre le complicanze dopo un intervento di cardiochirurgia nei pazienti che hanno sviluppato un versamento pericardico. In particolare, il farmaco non ha portato ad alcuna riduzione significativa del volume dell’effusione pericardica postoperatoria e non si è dimostrato in grado di prevenire il tamponamento cardiaco. In questo caso la somministrazione del farmaco è stata piuttosto tardiva, cioè a versamento già sviluppato.

Questa popolazione di pazienti è a rischio molto più elevato di tamponamento cardiaco rispetto ai pazienti con una sindrome postpericardiotomia, spiegano gli autori, guidati da Philippe Meurin, del centro Les Grands Pres di Villeneuve Saint Denis, in Francia.

Meurin e i colleghi hanno valutato 197 pazienti con un versamento pericardico postoperatorio di grado 2, 3 o 4, trattati con colchicina per 14 giorni a un dosaggio di 2 mg il primo giorno, seguito da una dose di mantenimento di 1 mg/die nei pazienti al di sopra dei 70 kg di peso, mentre i pazienti al di sotto dei 70 kg sono stati trattati solo con 1 mg/die senza una dose di carico.

Ebbene, i ricercatori non hanno trovato alcuna differenza significativa trai due gruppi nel calo medio del grado del versamento pericardico (-1,1 con il placebo, -1,3 cpn la colchicina; P = 0,23).

"La somministrazione di colchicina sembra essere inutile" ha detto ai giornalisti Meurin durante una conferenza stampa, così come è inutile, ha ricordato, la somministrazione di FANS.

Imazio, tuttavia, non si è detto dello sesso avviso. “Non sarei così assoluto e pessimista” ha detto lo specialista. “Alle dosi testate, gli effetti collaterali certamente limitano l’impiego del farmaco. Tuttavia, l’analisi per sottogruppi ci dice che la colchicina è efficace in presenza di aumenti della proteina C reattiva, e quindi di infiammazione: è inutile somministrarla nei versamenti post-operatori non infiammatori, mentre si è dimostrata efficace nella pericardite e nella prevenzione della fibrillazione atriale postoperatoria nei pazienti che la tollerano”.

Secondo Imazio, dunque, non è ancora il caso di suonare il de profundis per l’utilizzo del farmaco in questo setting. “Aspetterei i dati di ulteriori studi con dosi più basse (per esempio 0,5mg/die) prima di formulare un verdetto definitivo” ha concluso il cardiologo.

Alessandra Terzaghi

M. Imazio, et al. Colchicine for prevention of postpericardiotomy syndrome and postoperative atrial fibrillation. The COPPS-2 randomized clinical trial. JAMA 2014; doi: 10.1001/jama.2014.11026.
leggi

P. Meurin, et al. Colchicine for postoperative pericardial effusion: The Post-Operative Pericardial Effusion-2 (POPE-2) study: A multicenter, double-blind, randomized trial. ESC 2014.