Per i pazienti con pressione arteriosa estremamente alta o franca ipertensione, ci sono davvero molte opzioni terapeutiche iniziali, tanto che può essere difficile sapere quale prescrivere. Giunge a proposito un articolo appena pubblicato online su “Lancet” che fornisce approfondite informazioni sulla relativa sicurezza ed efficacia dei diversi farmaci antipertensivi, al fine di indirizzare questa decisione critica sul trattamento più appropriato.

«Rimangono incertezze sulla monoterapia ottimale per l'ipertensione, con le attuali linee guida che raccomandano qualsiasi agente primario tra le cinque classi di farmaci di prima linea quali diuretici tiazidici o simil-tiazidici, ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina, calcio-antagonisti diidropiridinici e non diidropiridinici, in assenza di indicazioni relative a comorbilità» sottolineano gli autori, guidati da Marc A. Suchard, del Dipartimento di Biostatistica della Fielding School of Public Health della University of California di Los Angeles.

Una metodologia molto rigorosa
Gli studi randomizzati non hanno ulteriormente perfezionato questa scelta, aggiungono. Pertanto, il gruppo di ricercatori ha sviluppato un quadro completo, su una scala senza precedenti, basato su prove del mondo reale che consente l'efficacia comparativa e la valutazione della sicurezza su molti farmaci e outcome da dati osservativi che comprendono milioni di pazienti, minimizzando al contempo i bias intrinseci.

«Utilizzando questo framework» spiegano «abbiamo condotto uno studio sistematico su larga scala nell’ambito di un nuovo disegno di coorte per valutare i rischi relativi di vari outcomes: tre primari di efficienza (infarto miocardico acuto, ricovero per insufficienza cardiaca e ictus), sei secondari di efficienza e 46 di sicurezza (effetti collaterali indesiderati), confrontando tutte le classi di prima linea in una rete globale di sei amministrazioni assicurative sanitarie e tre database di cartelle cliniche elettroniche» di quattro paesi differenti.

Il framework – continuano - teneva in considerazione fattori di confondimento residuo, il bias di pubblicazione e il “p-hacking” (uso distorto della raccolta dati o dell’analisi statistica per produrre risultati favorevoli) usando la correzione per propensione su larga scala, una vasta serie di risultati di controllo e la piena divulgazione delle ipotesi testate.

Che cosa è emerso
Analizzando i dati di 4,9 milioni di pazienti, Suchard e colleghi hanno generato 22.000 rapporti di rischio (HR) calibrati e corretti per punteggio di propensione, confrontando tutte le classi e gli outcome dei database.

La maggior parte delle stime non ha rivelato differenze di efficienza tra le classi; tuttavia, i diuretici tiazidici o simil-tiazidici hanno mostrato una migliore efficacia primaria rispetto agli ACE-inibitori:
• infarto miocardico acuto (HR 0, 84; IC al 95% 0,75–0,95);
• ricovero per insufficienza cardiaca (HR 0,83; IC al 95% 0,74–0,95);
• ictus (HR 0,83; IC al 95% 0,74–0,95) durante il trattamento iniziale.

Anche profili di sicurezza hanno favorito i diuretici tiazidici o simil-tiazidici rispetto agli ACE-inibitori mentre i calcio-antagonisti non diidropiridinici erano significativamente inferiori alle altre quattro classi.

«Questo quadro globale introduce un nuovo modo di fare scienza sanitaria osservazionale su larga scala» sostengono gli autori. «L'approccio supporta l'equivalenza tra le classi di farmaci per iniziare una monoterapia anti-ipertensiva, in linea con le attuali linee guida, con l'eccezione della superiorità dei diuretici tiazidici o simil-tiazidici rispetto agli ACE-inibitori e l'inferiorità dei calcio-antagonisti non diidropiridinici».

Il valore aggiunto dello studio e le sue implicazioni cliniche
«Il nostro studio utilizza metodi ‘state-of-the-art’ per controllare il confondimento residuo, il bias di pubblicazione e il p-hacking in studi con prove real world e mostra un'efficacia generalmente comparabile tra classi di farmaci in nove database sanitari internazionali» riaffermano gli autori.

«Tuttavia, i benefici di efficacia e sicurezza suggeriscono di iniziare con un diuretico tiazidico o tiazidico rispetto a un ACE-inibitore, che è in realtà la monoterapia iniziale più comune rilevata tra i database» fanno notare.

«I calcio-antagonisti non diidropiridinici sono perfino inferiori ai diuretici tiazidici o simil-tiazidici, agli ACE-inibitori, ai bloccanti del recettore dell'angiotensina e ai calcio-antagonisti diidropiridinici» ribadiscono.

Quali dunque le importanti implicazioni di tutte le prove disponibili raccolte in questa analisi? Non da poco. «Iniziare un trattamento anti-ipertensivo con un diuretico tiazidico invece che con un ACE-inibitore ha il potenziale di evitare molti eventi cardiovascolari maggiori e merita comunque ulteriori studi» scrivono Suchard e colleghi.

Un esempio della potenza dei big data
«Questo è uno studio straordinario, massiccio, multinazionale che ha fornito spunti che possono informare le scelte dei pazienti sul trattamento dell'ipertensione» scrive Harlan Krumholz, cardiologo di Yale e coautore dello studio. «Ciò che lo contraddistingue non è solo la dimensione, ma i metodi avanzati che ottimizzano l'affidabilità dei risultati».

I big data hanno rivelato pattern che avrebbero altrimenti richiesto 22.000 tipici studi osservazionali per essere individuati, dicono i ricercatori. La scoperta chiave, come detto, è stata che i diuretici tiazidici o simil-tiazidici sono migliori nel prevenire infarto, insufficienza cardiaca e ictus rispetto agli ACE-inibitori, essendo al contempo più sicuri degli stessi ACE-inibitori.

Prese singolarmente, le differenze in termini di sicurezza ed efficacia dei trattamenti potrebbero sembrare piccole, affermano gli scienziati, ma su vasta scala, diventano significative. I ricercatori riportano che se i 2,4 milioni di persone dello studio che attualmente utilizzano ACE-inibitori avessero invece utilizzato diuretici tiazidici o simil-tiazidici, si sarebbero potuti evitare potenzialmente oltre 3.100 eventi cardiovascolari maggiori.

L’articolo pubblicato su “Lancet” è stato scritto in collaborazione con i membri del network “Observational Health Data Science and Informatics” (OHDSI), una collaborazione di ricerca e condivisione dei dati con sede presso la Columbia University, e fa parte del progetto OHDSI in svolgimento denominato LEGEND (Large-Scale Evidence Generation and Evaluation across a Network of Databases), che utilizza l'analisi dei big data per condurre studi di ricerca osservazionale su centinaia di milioni di record di pazienti.

Suchard MA, et al. Comprehensive comparative effectiveness and safety of first-line antihypertensive drug classes: a systematic, multinational, large-scale analysis. Lancet. 2019 Oct 24. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32317-7. [Epub ahead of print]
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