Concentrazione plasmatica di lipoproteina(a) ridotta del 70% con un oligonucleotide antisenso in fase 2

Una novità si affaccia nel panorama delle terapie ipolipemizzanti: si tratta di IONIS-APO(a)-LRx, una nuova, potente e tollerata terapia per ridurre la concentrazione plasmatica di lipoproteina(a) [Lp(a)].

Una novità si affaccia nel panorama delle terapie ipolipemizzanti: si tratta di IONIS-APO(a)-LRx, una nuova, potente e tollerata terapia per ridurre la concentrazione plasmatica di lipoproteina(a) [Lp(a)].

Secondo gli autori di un articolo pubblicato online su Lancet, l’oligonucleotide antisenso IONIS-APO(a)-LRx potrebbe attenuare il rischio cardiovascolare Lp(a)-mediato ed è in fase di sviluppo per pazienti con elevate concentrazioni di Lp(a) e con malattia cardiovascolare esistente o stenosi valvolare aortica calcifica.

«Un’elevazione dei livelli di Lp(a) è un fattore di rischio genetico altamente prevalente (circa nel 20% delle persone) per malattia cardiovascolare e stenosi valvolare aortica calcifica, ma non esiste una terapia specifica approvata per ridurre in modo consistente le concentrazioni di Lp(a)» evidenziano Sotirios Tsimikas, della University of California San Diego, a La Jolla, e colleghi. «In questo studio abbiamo valutato l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di due oligonucleotidi antisenso unici, progettati per abbassare le concentrazioni di Lp(a)».

Il target è l’RNA messaggero dell’apolipoproteina(a) epatica
«In un recente studio di fase 1 su persone sane, abbiamo dimostrato la potente riduzione dose-dipendente delle concentrazioni plasmatiche di Lp(a) dopo terapia con IONIS-APO(a)Rx, oligonucleotide antisenso che colpisce l’mRNA dell’apolipoproteina(a) [apo(a)] epatica» premettono gli autori. IONIS-APO(a)-LRx è una variante della precedente molecola, coniugata in modo covalente a un ligando costituito da un complesso che consente una sua più rapida captazione all’interno degli epatociti tramite specifici recettori. «Qui» specificano «riportiamo i risultati di un trial di fase 2 con IONIS-APO(a)-LRx in partecipanti con elevate concentrazioni di Lp(a). Inoltre riferiamo la prima applicazione sull’uomo di IONIS-APO(a)-LRx in volontari sani».

Sono stati condotti due studi di fase 2 randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (eseguiti in 13 centri di studio in Canada, Paesi Bassi, Germania, Danimarca e Regno Unito) per valutare l'effetto di IONIS-APO(a)Rx, l’oligonucleotide originario mirato all’apo(a). I partecipanti con concentrazioni elevate di Lp(a) (125-437 nmol/L nella coorte A; =/>438 nmol/L nella coorte B) sono stati assegnati in modo casuale (in un rapporto 1: 1 nella coorte A e in un rapporto 4: 1 nella coorte B) con un sistema di risposta interattiva per dose crescente sottocutanea di IONIS-APO(a)Rx (100 mg, 200 mg, quindi 300 mg, una volta a settimana per 4 settimane ciascuno) oppure a iniezioni di salina (placebo), una volta alla settimana, per 12 settimane.
Gli endpoint primari erano la variazione media percentuale della concentrazione plasmatica della Lp(a) a digiuno al giorno 85 o 99 nella popolazione per-protocol (partecipanti che hanno ricevuto più di 6 dosi di farmaco in studio) e la sicurezza e la tollerabilità nella popolazione di sicurezza.

Dalla molecola originale una variante con maggiori specificità, potenza e tollerabilità
Inoltre, in un trial di fase 1/2a ‘first-in-man’ è stato valutato l'effetto di IONIS-APO(a)-LRx, l’oligonucleotide antisenso ligando-coniugato progettato per essere altamente e selettivamente captato dagli epatociti. Volontari sani – con Lp(a) =/>75 nmol/L - sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una singola dose di 10-120 mg IONIS-APO(a)LRx per via sottocutanea secondo un disegno a dose crescenti o a un placebo (in un rapporto 3: 1) [fase a singola dose ascendente] oppure a dosi multiple di 10 mg, 20 mg o 40 mg di IONIS-APO(a)-LRx per via sottocutanea in un disegno a dose crescenti oppure a un placebo (in un rapporto di 8: 2) al giorno 1, 3, 5, 8, 15, e 22 [fase a dosi crescenti multiple].

Gli endpoint primari erano la variazione percentuale media della concentrazione di Lp(a) plasmatica a digiuno, la sicurezza e la tollerabilità al giorno 30 nella fase a singola dose ascendente e il giorno 36 nella fase a dosi crescenti multiple nei soggetti che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio. I partecipanti, i ricercatori, il personale dello sponsor e lo staff organizzativo della ricerca clinica che ha analizzato i dati erano tutti in cieco per le assegnazioni di trattamento.

Risultati clinici
Sono stati arruolati 64 partecipanti nel trial di fase 2 (51 nella coorte A e 13 in quella B). Di questi, 35 sono stati assegnati in modo casuale a IONIS-APO(a)Rx e 29 al placebo. Al giorno 85/99, i partecipanti assegnati a IONIS-APO(a)Rx avevano significative riduzioni di Lp(a), del 66,8% nella coorte A e del 71,6% nella coorte B (entrambi: p <0,0001 vs placebo aggregato).

Sono poi stati arruolati 58 volontari sani per il trial di fase 1/2a con IONIS-APO(a)-LRx. Su 28 partecipanti alla fase a singola dose ascendente, 3 sono stati assegnati in modo casuale a 10 mg, 3 a 20 mg, 3 a 40 mg, 6 a 80 mg, 6 a 120 mg e 7 al placebo. Dei 30 partecipanti alla fase a dosi crescenti multiple, 8 sono stati assegnati in modo casuale a 10 mg, 8 a 20 mg, 8 a 40 mg e 6 al placebo.

Significative riduzioni dose-dipendenti delle concentrazioni medie di Lp(a) sono state osservate in tutti gruppi a singola dose di IONIS-APO(a)-LRx al giorno 30. Nei gruppi multidose, IONIS-APO(a)-LRx ha portato a riduzioni medie di Lp(a) del 66% nel gruppo 10 mg, 80% nel 20 mg e 92% nel 40 mg (p = 0,0007 per tutti vs placebo) al giorno 36. Entrambi gli oligonucleotidi antisenso si sono dimostrati sicuri. Il 12% delle iniezioni con IONIS-APO(a)Rx si sono associate a reazioni al sito di iniezione. IONIS-APO(a)-LRx invece non è mai risultata associata a reazioni al sito di iniezione.

Indicazioni fisiopatologiche
«Abbiamo riportato i risultati di due studi randomizzati controllati di molecole antisenso mirate all’mRNA dell’apo(a) allo scopo di ridurre le concentrazioni plasmatiche di Lp(a)» ricapitolano Tsimikas e colleghi. «Il nostro studio di fase 2 con IONIS-APO (a) Rx è il primo trial randomizzato che fa uso della terapia antisenso in questa popolazione di pazienti. Insieme a una riduzione significativa della concentrazione media di Lp(a) del 67-72%, lo studio mostra anche una riduzione significativa di colesterolo-LDL (C-LDL), apolipoproteina B (ApoB) e fosfolipidi ossidati (OxPL) associati alle apoB e apo(a)».

«Inoltre questi studi hanno anche mostrato che la diminuzione di Lp(a) e delle OxPL associate porta a una riduzione dell’attivazione infiammatoria dei monociti, restituiti ai valori basali con l’effetto del farmaco, e supportando l'ipotesi che la Lp(a) con le sue OxPL abbiano un ruolo proinfiammatorio».

«Nel secondo studio, si è evidenziata la potenza della nuova chimica in cui, grazie alle modificazioni apportate a IONIS-APO(a)Rx che, aumentando il legame dell’oligonucleotide antisenso a uno specifico recettore degli epatociti, hanno reso IONIS-APO(a)-LRx circa 30 volte più potente dell’antisenso “genitore”, riducendone di circa 10 volte la dose e migliorandone sostanzialmente la tollerabilità».


Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet, 2016 Sep 21. [Epub ahead of print]
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