Conferma sul New England, l'anti-PCSK9 evolocumab non altera le funzioni cognitive

Cardio

Dopo una prima presentazione alla 66ma edizione dell'American College of Cardiology (ACC), sono stati pubblicati online sul "New England Journal of Medicine" i risultati definitivi dello studio EBBINGHAUS che eliminano qualunque timore rispetto alla possibilitā che il trattamento con evolocumab (anti-PCSK9, potente ipocolesterolemizzante-LDL) possa influire negativamente sulle funzioni cognitive.

Dopo una prima presentazione alla 66ma edizione dell’American College of Cardiology (ACC), sono stati pubblicati online sul “New England Journal of Medicine” i risultati definitivi dello studio EBBINGHAUS che eliminano qualunque timore rispetto alla possibilità che il trattamento con evolocumab (anti-PCSK9, potente ipocolesterolemizzante-LDL) possa influire negativamente sulle funzioni cognitive.

«Nel primo studio sulle funzioni cognitive disegnato in modo prospettico con un inibitore PCSK9 utilizzando una strumentazione validata, abbiamo dimostrato che non vi sono differenze significative tra i pazienti che assumono evolocumab e quelli che ricevono un placebo» affermano gli autori del lavoro, guidati da Robert P. Giugliano, del Brigham and Women’s Hospital di Boston.

«Questi risultati» aggiungono «sono rassicuranti sia per i medici sia per i pazienti perché dimostrano che i livelli di colesterolo LDL possono essere abbassati mediante evolocumab a valori ben inferiori ai target degli attuali trattamenti, senza effetti negativi sulla memoria o su altri domini cognitivi» aggiungono.

In particolare, l’effetto di evolocumab sulla funzione esecutiva (endpoint primario) è stato non inferiore al placebo e non si sono rilevate differenze statisticamente significative tra l’inibitore PCSK9 sugli altri domini cognitivi testati: memoria di lavoro, funzione della memoria e velocità psicomotoria (endpoint secondari). Storicamente, la comunità clinica cardiologica ha sempre avuto timori che livelli bassi di colesterolo LDL potessero avere un impatto sulla funzione cognitiva, anche se dati di letteratura in merito erano molto scarsi e già le statine erano state “scagionate” dalla stessa accusa.

Lo studio EBBINGHAUS, una 'costola' del FOURIER
È nato così lo studio EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects) - condotto in un sottogruppo di pazienti arruolati nel trial placebo-controllato con outcomes cardiovascolari FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk).

«Si tratta di un trial in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, di non inferiorità che ha coinvolto 1.974 pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare clinicamente evidente» spiegano gli autori.

La valutazione primaria di non inferiorità dell’endpoint primario del ‘spatial working memory strategy index of executive function’ (che analizza la funzione esecutiva o il pensiero di alto livello e il decision making) è stato condotto su una coorte primaria di 1.024 pazienti, seguiti per una mediana di 19 mesi. Questi pazienti erano stati arruolati mentre erano già in trattamento con l’inibitore o precedentemente alla prima dose del prodotto sperimentale e sono stati sottoposti ad almeno una valutazione CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) dopo il basale.

«Il CANTAB è uno strumento computerizzato di valutazione cognitiva ben definito, indipendente dalla lingua e della cultura, basato su un tablet che utilizza test neuropsicologici touchscreen di cognizione, specificamente progettato per la valutazione dei disturbi del sistema nervoso centrale e la funzione cognitiva in una serie di domini, tra cui la memoria episodica e di lavoro, la funzione esecutiva, la velocità psicomotoria e l’attenzione» ricordano gli autori.

L’endpoint primario è stato valutato confrontando l’intervallo di confidenza (CI) al 95% con un margine pre-specificato di non inferiorità per la differenza di trattamento tra evolocumab e placebo.

Nessuna differenza rispetto al placebo
Nella coorte primaria di 1.024 pazienti il cambio dal punteggio grezzo basale del ‘spatial working memory strategy index of executive function’ è stato simile nei gruppi evolocumab e placebo (punteggio medio basale: 17,8; cambiamento medio dal basale: -0,21 vs -0,29 rispettivamente). L’endpoint primario è risultato dunque sotto il margine pre-specificato, dimostrando la non inferiorità.

Gli endpoint secondari erano:
1) il ‘CANTAB Spatial Working Memory between-errors score’ (che valuta la memoria di lavoro o l’abilità di tenere un concetto in mente mentre il concetto stesso è attivamente processato);
2) il ‘CANTAB Paired Associates Learning Total Errors Adjusted’ (per valutare la funzione della memoria o l’abilità di immagazzinare e recuperare informazioni mediane l’associazione di un evento con un tempo e un luogo);
3) il ‘CANTAB Reaction Time Five-Choice Median Reaction Time’ (volto a valutare la velocità psicomotoria, responsabile di riconoscere uno stimolo e rispondervi).

«Per tutti e tre gli endpoint secondari il 95% CI per la differenza stimata di trattamento tra evolocumab e placebo ha ottenuto l’equivalenza» specificano i ricercatori. «Gli endpoint primari e secondari sono stati esaminati mediante il tablet al basale, alla settimana 24, annualmente e alla fine dello studio».

In un’analisi esplorativa, aggiungono Giugliano e colleghi, i risultati sono apparsi costanti indipendentemente dai livelli raggiunti di colesterolemia-LDL e non si è evidenziata alcuna associazione tra i livelli di colesterolemia LDL e outcomes avversi cognitivi, considerando anche 661 pazienti con il più basso livello di colesterolo LDL conseguito (inferiore a 25 mg/dL).

Nello studio EBBINGHAUS, infine, i tassi di eventi avversi neurocognitivi sono risultati simili tra i due bracci di trattamento (1,9% evolocumab; 1,3% placebo). Inoltre, gli eventi avversi identificati nell’EBBINGHAUS sono risultati coerenti con quelli identificati nei 27.564 pazienti arruolati nello studio FOURIER.

A.Z.

Bibliografia:
Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, et al. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. N Engl J Med, 2017 Aug 17. [Epub ahead of print]
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