Cardiologia American College of Cardiology 2021

COVID-19, interessanti tendenze a benefici cardiovascolari, respiratori e renali mediante trattamento con dapagliflozin. #ACC.2021

Nei pazienti ricoverati con infezione da COVID-19, l'inibitore del trasportatore sodio-glucosio 2 dapagliflozin ha mostrato una tendenza al beneficio rispetto al placebo su pił esiti, incluso l'esito primario del tempo all'insufficienza d'organo o al decesso, morte degli organi, secondo i risultati dello studio randomizzato DARE-19, presentato all'American College of Cardiology (ACC.21).

Nei pazienti ricoverati con infezione da COVID-19, l'inibitore del trasportatore sodio-glucosio 2 dapagliflozin ha mostrato una tendenza al beneficio rispetto al placebo su più esiti, incluso l'esito primario del tempo all’insufficienza d’organo o al decesso, morte degli organi, secondo i risultati dello studio randomizzato DARE-19, presentato all’American College of Cardiology (ACC.21).

A causa del mancato raggiungimento della significatività statistica, questi risultati non hanno alcuna rilevanza immediata, ma le tendenze supportano l'interesse per ulteriori test degli inibitori SGLT2 nelle malattie acute che presentano un alto rischio di insufficienza d'organo, secondo Mikhail Kosiborod, direttore della ricerca cardiometabolica presso il Mid-America Heart Institute di Saint Luke a Kansas City.

In uno studio che non ha incontrato il suo endpoint primario, Kosiborod ha riconosciuto che le interpretazioni positive sono speculative, ma crede che ci sia un messaggio importante da ricordare. «I nostri risultati non supportano l'interruzione degli inibitori di SGLT2 nell'impostazione del COVID-19 finché i pazienti vengono monitorati», ha dichiarato.

In molte istituzioni, è stata pratica frequente interrompere gli inibitori di SGLT2 nei pazienti ricoverati con COVID-19. Una delle ragioni era la preoccupazione che i farmaci di questa classe potessero esacerbare i danni agli organi, in particolare che inducessero chetoacidosi. Tuttavia, solo 2 (0,003%) su 613 pazienti trattati con dapagliflozin hanno sviluppato chetoacidosi, e il segnale per la protezione degli organi in generale, anche se non significativo, era coerente.

«Numericamente, meno pazienti trattati con dapagliflozin hanno sperimentato insufficienza d'organo e morte, e questo è stato coerente tra i sistemi, incluso il rene», ha detto Kosiborod. Nel complesso, lo studio suggerisce che, nel contesto del COVID-19, dapagliflozin non ha mostrato danni e potrebbe avere potenziali benefici, ha aggiunto.

«I nostri risultati mostrano che dapagliflozin è ben tollerato nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, senza che siano stati osservati nuovi problemi di sicurezza. Ciò dovrebbe avere implicazioni per la pratica clinica dato che i nostri risultati non supportano l'interruzione degli inibitori SGLT2 in questo contesto, purché i pazienti siano monitorati» ha specificato il ricercatore.

Disegno dello studio concepito rapidamente durante la pandemia
Il COVID-19 può portare a insufficienza multiorgano, specialmente nei pazienti ad alto rischio di malattie e complicanze gravi. Lo studio “Dapagliflozin in Respiratory Failure in Patients with COVID-19” (DARE-19) è stato il primo studio clinico randomizzato e controllato di fase III avviato per determinare se dapagliflozin potesse ridurre le complicanze cardiovascolari, renali e respiratorie o la morte per tutte le cause e migliorare il recupero (doppi endpoint primari), in pazienti con malattie acute e ricoverati in ospedale con COVID-19.

DARE-19 è stato concepito, progettato e implementato rapidamente  durante le prime fasi della pandemia di COVID-19. Sulla base di prove preliminari che gli inibitori di SGLT2 «influenzavano favorevolmente una serie di vie fisiopatologiche interrotte durante la malattia acuta» e che i farmaci in questa classe avevano fornito protezione degli organi nel contesto di insufficienza cardiaca, malattia renale cronica e altre condizioni cardiometaboliche, lo studio è stato progettato per testare l'ipotesi che questo meccanismo potesse migliorare gli esiti nei pazienti ricoverati con COVID-19 , ha spiegato Kosiborod.

Nello studio sono stati inclusi un totale di 1.250 pazienti ricoverati con COVID-19 in 95 siti negli Stati Uniti, Brasile, Messico, Argentina, India, Canada e Regno Unito tra aprile 2020 e gennaio 2021. I pazienti, che presentavano anche fattori di rischio per lo sviluppo di gravi complicanze, tra cui ipertensione, diabete, malattia vascolare aterosclerotica, insufficienza cardiaca o malattia renale cronica, sono stati randomizzati1 a 1 – in aggiunta ai trattamenti standard per COVID-19 - a dapagliflozin (10 mg) o placebo una volta al giorno.

Sono stati esclusi i pazienti con compromissione renale significativa o una storia di chetoacidosi diabetica. I pazienti hanno iniziato il trattamento il prima possibile (e non oltre quattro giorni dopo il ricovero ospedaliero) e hanno continuato il trattamento per un totale di 30 giorni, anche se sono stati dimessi dall'ospedale. Né il paziente, né il medico né il personale dello studio sapevano quale trattamento stessero ricevendo i pazienti.

C'erano due endpoint primari. Quello della prevenzione era il tempo ai criteri per insufficienza respiratoria, cardiovascolare o renale degli organi o la morte. Il secondo risultato primario, per il recupero, è stato un composito gerarchico per quattro endpoint: morte, insufficienza d'organo, stato a 30 giorni se ricoverato in ospedale e tempo di dimissione se ciò si verificava prima del 30° giorno.

Dei 1.250 pazienti randomizzati in 95 Centri in sette paesi, 617 nel gruppo dapagliflozin e 620 pazienti nel gruppo placebo hanno completato lo studio. Caratteristiche di base, che comprendevano una media di età di 62 anni, tipi di comorbilità e i tipi di trattamento erano simili.

Risultati dei due endpoint primari ai limiti della significatività statistica
Le curve per l'esito primario della prevenzione si erano già separate dal 3° giorno e hanno continuato ad ampliarsi nei 30 giorni in cui sono stati confrontati i risultati. Alla fine dei 30 giorni, l'11,2% del gruppo dapagliflozin e il 13,8% del gruppo placebo hanno avuto un evento. In base all’HR, dapagliflozin era collegato al 20% di protezione relativa non significativa dagli eventi (HR, 0,80; IC al 95%, 0,58-1,10).

La tendenza (P = 0,168) per l'endpoint primario per la prevenzione si è riflessa nei singoli componenti. Per dapagliflozin correlato al placebo, ci sono state generalmente riduzioni simili o maggiori di insufficienza d'organo nuova o in peggioramento (HR, 0,80), scompenso cardiaco (HR, 0,81), scompenso respiratorio (HR, 0,85) e scompenso renale (HR, 0,65).

Nessuno era statisticamente significativo, ma gli intervalli di confidenza erano stretti con l'estremità superiore mai superiore a 1,20. Inoltre, la riduzione relativa del rischio per la mortalità per tutte le cause si è mossa nella stessa direzione (HR, 0,77; IC al 95% 0,52-1,16).

Nell'endpoint composito gerarchico del recupero, non c'era alcuna differenza significativa nel tempo di dimissione, ma ancora una volta molte metriche di recupero favorivano numericamente dapagliflozin con una differenza complessiva producendo una tendenza statistica (P = 0,14) simile agli eventi di insufficienza d'organo e alla morte.

Nelle analisi di sicurezza, dapagliflozin ha costantemente dato performance superiori  al placebo in un'ampia gamma di misure di sicurezza, tra cui qualsiasi evento avverso grave (65% vs. 82%), qualsiasi evento avverso con esito di morte (32% vs. 48%), interruzione causata da un evento avverso (44% vs. 55%) e lesioni renali acute (21% vs. 34%).

«Il nostro studio apre la porta a ulteriori domande» ha concluso Kosiborod. «L'idea di DARE-19 era piuttosto poco ortodossa quando abbiamo iniziato: tutti si concentravano su antivirali e farmaci antinfiammatori, quindi è affascinante ipotizzare che gli inibitori SGLT2 possano fornire protezione d'organo nelle malattie acute. Questo dovrebbe informare la futura scienza clinica e, si spera, portare a ulteriori indagini».


Kosiborod M, et al. Effects Of Dapagliflozin On Prevention Of Major Clinical Events And Recovery In Patients With Respiratory Failure Due To COVID-19 - Main Results From The DARE-19 Randomized Trial. ACC.21
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