Sartani e ACE-inibitori sospettati di favorire l'infezione da Covid-19. Assolti da una ricerca condotta in Lombardia

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Pubblicati online sul "New England Journal of Medicine", i risultati di uno studio osservazionale condotto in Lombardia smentiscono le allarmanti notizie diffuse nella prima fase dell'epidemia di COVID-19 secondo le quali la classe di farmaci antipertensivi costituita dagli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAS o RAAS) - ovvero i bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARB o sartani) e gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori) - avrebbe favorito il rischio di contrarre il SARS-CoV-2 o comunque contribuito a peggiorare la sintomatologia nei pazienti gią infetti.

Pubblicati online sul “New England Journal of Medicine”, i risultati di uno studio osservazionale condotto in Lombardia smentiscono le allarmanti notizie diffuse nella prima fase dell'epidemia di COVID-19 secondo le quali la classe di farmaci antipertensivi costituita dagli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAS o RAAS) – ovvero i bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARB o sartani) e gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori) - avrebbe favorito il rischio di contrarre il SARS-CoV-2 o comunque contribuito a peggiorare la sintomatologia nei pazienti già infetti.

In particolare, lo studio è stato condotto da ricercatori dell’Università di Milano-Bicocca, in collaborazione con l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano (INT) e l’Agenzia Regionale ARIA (Azienda Regionale per l'Innovazione e gli Acquisti).

Il difficile contesto, tra dati scientifici controversi ed emergenza pandemica all’apice
«Studi non condotti sull’uomo hanno dimostrato che l'enzima 2 di conversione dell'angiotensina (ACE2), una aminopeptidasi legata alla membrana che è abbondantemente espressa nei polmoni, nel cuore e in altri tessuti, viene utilizzata dalla proteina “spike” dei coronavirus come recettore funzionale per il loro ingresso nelle cellule» premettono gli autori, guidati da Giuseppe Mancia, professore emerito all’Università degli Studi Milano-Bicocca e presidente dell’European Society of Hypertension Foundation.

«I sartani e gli ACE-inibitori sono tra i farmaci più utilizzati al mondo come trattamenti di prima scelta per il controllo di ipertensione, scompenso cardiaco, stati post-infartuali del miocardio, malattie renali croniche e altre patologie cardiovascolari e sono capaci di aumentare l'espressione dell’enzima ACE2» spiegano.

«Alla luce di questi fatti e osservazioni, si è sviluppata l'ipotesi che il loro uso possa modificare la suscettibilità alle infezioni con sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nell'uomo. Tuttavia» specificano «non vi è consenso sul fatto che il rischio e la gravità dell'infezione da SARS-CoV-2 possano essere aumentati o ridotti con l'uso di tali agenti».

«Gli attuali dati clinici pubblicati sono in gran parte limitati a piccoli studi non controllati delle caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti con COVID-19, con scarse o nulle informazioni sul tipo di trattamento antipertensivo che stavano assumendo al momento o vicino al tempo dell’infezione» aggiungono Mancia e colleghi.

Ascolta "Covid-19 e inibitori RAS, c’è più rischio di infezione o peggioramento del quadro clinico? La risposta dalla Lombardia sul “New England”" su Spreaker.

I rischi sanitari connessi alla diffusione di dati allarmanti non verificati
Questa mancanza di informazioni è stata problematica, data la possibilità che i bloccanti del sistema RAS potessero influenzare la suscettibilità e la gravità del COVID-19,  una possibilità che ha suscitato molta eco nei mass media e che poteva influenzare il comportamento del paziente rispetto all'assunzione o alla sospensione di questi agenti, nonostante il consiglio di un certo numero di società scientifiche professionali di non interromperli, ricordano.

Da sottolineare che a oggi i rapporti indicano che la sospensione dei bloccanti RAS in pazienti con condizioni per le quali questi farmaci sono comunemente usati porta a un marcato aumento del rischio di complicanze e morte.

La recente epidemia di Covid-19, diffusa e aumentata esponenzialmente in Italia prima che in qualsiasi altro Paese occidentale, ha colpito in modo particolarmente grave la Lombardia e l'Autorità sanitaria regionale ha prontamente istituito un registro basato sulla popolazione di pazienti con una diagnosi confermata di infezione da SARS-CoV-2.

Il metodo utilizzato nella raccolta dei dati e il tipo di analisi effettuate
«Sfruttando la disponibilità regionale di un database di uso sanitario che registra i farmaci e i servizi essenziali erogati forniti ai beneficiari del Servizio sanitario regionale (vale a dire praticamente tutti i residenti), abbiamo condotto un'indagine caso-controllo per valutare l'associazione tra il uso di bloccanti RAS e rischio di COVID-19. L'analisi è stata estesa ad altri agenti antipertensivi e a un gran numero di altri farmaci. I dati sono stati inoltre analizzati in base al sesso, all'età e alla gravità di COVID-19» riportano gli autori.

I ricercatori hanno messo a confronto un totale di 6.272 casi di pazienti affetti da grave infezione respiratoria determinata dal virus SARS-Cov-2 accertati nel periodo tra il 21 febbraio e l’11 marzo 2020, con 30.759 persone sane (il gruppo di controlli), tutti iscritti nel registro sanitario della Regione Lombardia. Tra pazienti e controlli, l'età media (+/- DS) era di 68 +/- 13 anni e il 37% erano donne.

«Ad ogni caso di COVID-19 sono stati appaiati casualmente 5 controlli della stessa età, sesso e comune di residenza. Le informazioni sull'uso di farmaci e sui profili clinici dei pazienti sono state ottenuti dalla banca dati regionale di assistenza sanitaria, mentre per tutto il campione è stato utilizzato un indice di prognosi, con uno score da 0 a 4, dove il valore più alto indica uno stato clinico peggiore» spiega Giovanni Corrao del dipartimento di Statistica e Metodi Quantitativi dell'Università di Milano-Bicocca.

I rapporti di probabilità e gli intervalli di confidenza del 95% per le associazioni tra farmaci e infezione, con aggiustamento per i confondenti, sono stati stimati mediante regressione logistica.

I risultati, commentati nel loro significato
Gli ARB e gli ACE-inibitori sono stati entrambi prescritti più frequentemente nei casi di pazienti che nei controlli. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto ARB è stata del 22,2% tra i pazienti e del 19,2% tra i controlli (differenza relativa, 13,3%); la percentuale di pazienti che hanno ricevuto ACE-inibitori è stata rispettivamente del 23,9% e del 21,4% (differenza relativa, 10,5%).

Anche altri farmaci antiipertensivi sono stati utilizzati più nei pazienti che nei controlli, con differenza generalmente maggiore rispetto agli ACE-inibitori e agli ARB.

I pazienti trattati inoltre hanno usato una combinazione di farmaci antipertensivi con maggiore frequenza rispetto ai controlli, avevano una storia più frequente di ricovero per malattie cardiovascolari e malattie non cardiovascolari e - secondo l'indice CReSc (Chronic Related Score) con punteggio crescente a 0 a 4 in linea con l’aggravamento del quadro -  presentavano un profilo clinico sostanzialmente peggiore.

«La nostra analisi ha evidenziato che i pazienti contagiati dal virus hanno un punteggio più alto nello score e fanno un uso più frequente di farmaci antipertensivi, e sono più affetti da malattie cardiovascolari» specifica Corrao. «Questo suggerisce che le manifestazioni cliniche del contagio si manifestano prevalentemente in individui clinicamente fragili, e tra questi, in pazienti affetti da malattie cardiovascolari e metaboliche. Tuttavia, farmaci come ACE-inibitori e sartani non sembrano avere alcun ruolo diretto nel favorire un maggior rischio di sviluppo o aggravamento dell’infezione».

In particolare, scrivono Mancia e coautori, «è emerso che, rispetto al gruppo dei controlli, i pazienti affetti da COVID-19 fanno un uso maggiore del 10-13% di ACE-inibitori e sartani, ma anche di altri antipertensivi, come beta-bloccanti e diuretici, e di altri farmaci come gli antidiabetici. Ciò ha messo in luce che i pazienti che hanno contratto il virus sono quelli che, preferenzialmente, hanno uno stato di salute in qualche modo già compromesso, di cui il maggiore consumo di farmaci è un riflesso».

«Lo studio ha incluso delle sotto-analisi in modo da prendere in considerazione eventuali differenze per sesso o per età (over 60 vs under 60), ma in entrambi casi i risultati sono stati confermati, senza quindi evidenziare differenze significative tra i diversi gruppi» specificano i ricercatori.

«Inoltre, è stata indagata anche l’ipotesi che il rischio per i pazienti in terapia con antipertensivi non fosse solo un aumento della probabilità di essere contagiati dal virus, ma di sviluppare la sintomatologia in forma più severa a causa dell’esposizione ai bloccanti del sistema RAS. L’analisi di oltre 600 casi – comprendenti i pazienti ricoverati in terapia intensiva e i deceduti – ha smentito anche quest’ultima ipotesi».

Una visione "rovesciata" della questione, confermata da altri studi
Nel complesso, non sono emerse prove statistiche di un'associazione indipendente tra l'uso di una combinazione di farmaci antiipertensivi (in cui un ACE-inibitore o un sartano è di gran lunga il componente più comune) e il rischio di COVID-19. Pertanto, i risultati di questo studio non forniscono prove di una relazione indipendente tra i bloccanti RAAS e la suscettibilità a Covid-19 nell'uomo.

Come detto «abbiamo scoperto che i pazienti con Covid-19 avevano una prevalenza basale più elevata di condizioni e malattie cardiovascolari (ipertensione, malattia coronarica, insufficienza cardiaca e malattia renale cronica) per le quali viene spesso utilizzato il trattamento con i farmaci qui studiati» ribadiscono gli autori.

«Tali osservazioni confermano altre precedenti di ricercatori cinesi secondo cui i pazienti con Covid-19 hanno generalmente una salute più povera della popolazione generale, una conclusione che nel presente studio è fortemente supportata dall'evidenza che i pazienti con Covid-19 sono stati trattati più frequentemente con i farmaci per molte malattie non cardiovascolari, avevano una maggiore incidenza di precedenti ricoveri per una varietà di cause e avevano punteggi più alti per condizioni croniche coesistenti rispetto ai controlli» scrivono.

«Nello stesso numero del “New England Journal of Medicine”, inoltre» sottolineano gli autori «sono stati pubblicati altri due articoli sullo stesso tema basati con dati simili provenienti da altri Paesi che hanno mostrato gli stessi risultati».

Uno dei punti di forza dello studio è il gran numero di casi clinici e l'inclusione di un gruppo di controllo ampio e ben coordinato, senza il quale l'interpretazione dei dati raccolti sarebbe stata difficile, osservano Mancia e colleghi. È stato un punto di forza anche il fatto che il database lombardo includesse precedenti ricoveri e consentisse di osservare accuratamente i farmaci prescritti ai pazienti ambulatoriali.

La rilevanza delle prove ottenute in relazione ai pazienti fragili
«La pandemia in corso che ha così drammaticamente colpito il nostro Paese e la nostra Regione, non solo ha causato in Italia molti contagi e un numero elevato di decessi dovuti al virus, ma sicuramente è responsabile di morti associate e di morti indirette, soprattutto in pazienti con patologie frequenti che rendono gli individui fragili e quindi suscettibili a complicazioni» spiega Giovanni Apolone, direttore scientifico dell’INT di Milano.

«Fra questi ci sono certamente i pazienti con cancro e quelli con patologie cardiovascolari che ammontano a molti milioni in Italia. Sono quindi in corso parecchi studi per verificare se determinate patologie o determinate terapie aumentano il rischio di contagio e influenzano la prognosi» aggiunge.

«La possibilità di poter utilizzare i dati provenienti dai flussi e dai database della Regione Lombardia e il registro COVID regionale ci ha permesso di  risalire alla storia clinica e diagnostico-terapeutica dei pazienti fino a 5 anni precedenti lo studio, inclusi tutti gli episodi di ospedalizzazione per diverse malattie, comprese le patologie tumorali, e di poter escludere, con una certa ragionevolezza nonostante il disegno osservazionale dello studio, che la somministrazione di questi farmaci non aumenta il rischio di incorrere nella infezione e di avere una prognosi sfavorevole» sottolinea Apolone.

I “take-home messages” della ricerca
  • In un ampio studio basato sulla popolazione, l'uso di ACE-inibitori e ARB è stato più frequente tra i pazienti con COVID-19 che tra i controlli a causa della loro maggiore prevalenza di malattie cardiovascolari. Tuttavia, non vi sono prove che ACE-inibitori o ARB influenzino il rischio di COVID-19.
  • Lo studio ha mostrato che non c’è nessun elemento di evidenza specifico atto a indicare che chi è in cura con inibitori RAS abbia un rischio diverso di contrarre il virus rispetto a chi non è in trattamento.
  • Lo studio rappresenta sicuramente un passo avanti significativo nella conoscenza dell’esposizione al rischio di COVID-19 da parte di pazienti in trattamento con antipertensivi, per i quali questi farmaci rappresentano in molti casi delle terapie salvavita da assumere con continuità.

Riferimento bibliografico:
Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 1. [Epub ahead of print] doi:10.1056/NEJMoa2006923
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