Dopo una sindrome coronarica acuta (SCA), i pazienti trattati con l'inibitore selettivo della fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine (Lp-PLA2) darapladib, in aggiunta alla terapia medica ottimale, non hanno mostrato alcuna riduzione significativa del rischio di eventi coronarici rispetto a quelli trattati con la sola terapia medica ottimale (più un placebo). È questo il risultato dello studio SOLID-TIMI 52, un ampio trial internazionale presentato qualche giorno fa al congresso europeo di cardiologia, a Barcellona, e pubblicato in contemporanea sul Journal of the American Medical Association (JAMA).

In 2,5 anni di follow-up, il trattamento con darapladib non ha diminuito il rischio di decesso dovuto a coronorapatia, di infarto miocardico e di rivascolarizzazione coronarica urgente per un’ischemia miocardica (endpoint primario del trial) rispetto al placebo nei pazienti stabilizzati dopo una SCA. In più, l’inibitore non ha migliorato nessuno degli endpoint cardiovascolari, compresi i singoli componenti dell’endpoint primario.

“I risultati sono apparsi coerenti nei diversi sottogruppi chiave, tra qui quelli stratificati in base ai livelli basali di colesterolo LDL e attività basale della Lp-PLA2” scrivono gli autori. “I nostri risultati, dunque, non giustificano una strategia di inibizione mirata della Lp-PLA2 con darapladib in pazienti stabilizzati dopo una SCA simili a quelli arruolati in questo trial” concludono.

Lo studio SOLID-TIMI è un trial randomizzato di fase III, in doppio cieco e controllato con placebo che ha coinvolto 13.026 pazienti (età media 64 anni, per il 74,5% uomini) reduci da una SCA, arruolati entro 30 giorni dal ricovero e assegnati in rapporto 1:1 al trattamento una volta al giorno con darapladib 160 mg o placebo, in aggiunta alla terapia raccomandata dalle linee guida. Alla sperimentazione hanno partecipato 868 siti di 36 Paesi e i pazienti sono stati seguiti per una mediana di 2,5 anni.

Durante il follow-up, l'endpoint primario ha avuto un’incidenza del 16,3% nel gruppo trattato con darapladib contro 15,6% nel gruppo di controllo (HR 1; IC al 95%, 0,91-1,09; P = 0,93) e non sono emerse differenze significative tra i due gruppi in termini di incidenza e di numero di eventi dei singoli componenti dell'endpoint primario.

"Allo stesso modo, c'è stato un effetto neutro sul rischio di endpoint secondario, rappresentato dalla combinazione di decessi per cause cardiovascolari, infarto miocardico o ictus" ha detto la prima autrice dello studio, Michelle O'Donoghue, del Brigham and Women 's Hospital di Boston, durante la conferenza stampa in cui sono stati presentati i risultati .

L’incidenza di questo endpoint secondario, dopo 3 anni, è stata del 15% sia gruppo darapladib sia nel gruppo placebo (HR0,99; IC al 95% 0,9-1,09; P = 0,78).

Inoltre, dopo 3 anni, non si è trovata alcuna differenza tra i due gruppi nel tasso di mortalità, che è risultata del 7,3% con darapladib contro 7,1% con il placebo (HR 0,94; IC al 95% 0,82-1,08; P = 0,4).

Gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza simile nei due gruppi, ma la percentuale di interruzioni della terapia è stata del 17% nel gruppo trattato con l’inibitore contro 12% nei controlli. Nei pazienti assegnati a darapladib si sono registrati più eventi avversi legati all’odore (per esempio, odore delle feci, delle urine o della pelle; 11,5% contro 2,5%) e più casi di diarrea (10,6% contro 5,6%), in linea con quanto già osservato in altri studi, mentre l'incidenza dei tumori è risultata comparabile nei due bracci.

SOLID-TIMI 52 è il secondo grosso trial su darapladib a non aver mostrato benefici per quest’agente. In precedenza, lo studio STABILITY, che ha valutato darapladib in pazienti con malattia coronarica stabile, ha mostrato che il farmaco non ha centrato l'endpoint primario, che era rappresentato dalla combinazione di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus. In questo studio, tuttavia, il trattamento con l’inibitore è risultato associato con una riduzione degli eventi coronarici maggiori e totali.

"Le evidenze continuano ad essere a favore di un ruolo centrale dell’infiammazione nel aterosclerosi, ma evidenziano le sfide da affrontare nello sviluppo di farmaci antinfiammatori” ha detto la O'Donoghue, sottolineando che, al momento mancano endpoint surrogati affidabili per avere indicazioni sull’efficacia dei farmaci prima della fase III.

"Concettualmente, tutti noi crediamo che l'infiammazione giochi un ruolo fondamentale, e ci sono sicuramente molti nuovi agenti antinfiammatori in fase di sviluppo" ha detto l’autrice. "Il problema potrebbe dipendere dal fatto che l'infiammazione coinvolge una serie complessa e ridondante di pathway e, se ci focalizziamo su un obiettivo troppo specifico, potrebbe entrare in gioco una compensazione negli altri. Ma al momento questa è solo una teoria" ha aggiunto la O'Donoghue.

In ogni caso, visti i risultati non positivi dei due trial SOLID-TIMI 52 e STABILITY, GlaxoSmithKline, l’azienda che stava sviluppando darapladib, ha fatto sapere di non essere intenzionata a presentare domanda di approvazione dell’inibitore alle agenzie regolatorie.

Alessandra Terzaghi

M.L. O’Donoghue, et al. Effect of darapladib on major coronary events after an acute coronary syndrome: The SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial. JAMA 2014; doi:10.1001/jama.2014.11061.
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