Dati Real World confermano sicurezza ed efficacia di rivaroxaban

Nuovi dati derivati dal mondo reale (Real World Evidence, RWE) presentati a Roma al congresso della Società euroepa di cardiologia documentano la sicurezza e l'efficacia dell'inibitore diretto del fattore Xa rivaroxaban.

Nuovi dati derivati dal mondo reale (Real World Evidence, RWE) presentati a Roma al congresso della Società euroepa di cardiologia  documentano la sicurezza e l’efficacia dell’inibitore diretto del fattore Xa rivaroxaban.

La disponibilità di nuovi farmaci, le valutazioni di market assess e le procedure di rimborsabilità sono già ora, e lo saranno sempre di più in futuro, legate alla disponibilità di RWE.  “Un nuovo farmaco dopo approvazione dagli enti regolatori  viene impiegato nella normale pratica clinica (Real world) su pazienti diversi da quelli arruolati negli studi clinici randomizzati (RCT), in quanto affetti da comorbilità e polipatologie, per una diversa durata di trattamento e con differenti variabili del contesto assistenziale ed organizzativo”, spiega John Camm, professore di cardiologia clinica della St. George University di Londra, in un workshop organizzato a Roma da Bayer in occasione del congresso dell’European Society of Cardiology.

“Gli RCT rimangono lo strumento di ricerca più potente per verificare la reale efficacia di un trattamento; tuttavia i risultati dell’RCT si riferiscono ad una popolazione estremamente selezionata”, dice il professore. “Si pone quindi il problema della reale trasferibilità e attribuibilità dei risultati degli RCT alla popolazione trattata nella normale pratica clinica e per questo c’è bisogno di studi di real life”, sottolinea Camm. RCT e RWE offrono informazioni complementari permettendo di verificare nel modo più ampio efficacia e sicurezza dei trattamenti

“Ma attenzione: non tutti gli studi RWE sono uguali tra loro”. Il professore spiega che esistono diverse tipologie e la metodologia utilizzata può influenzare i risultati osservati. “Esistono registri prospettici, studi retrospettivi e analisi di database amministrativi”, spiega Camm. “Il disegno dello studio di real world influisce sulla validità interna ed esterna dei riscontri e non sempre il lettore capisce come le differenze metodologiche possano comportare limitazioni ai dati riportati”.

Secondo Craig Coleman, professore di farmacologia all’Università del Connecticut, gli studi migliori sono quelli prospettici, ma anche le analisi dei database amministrativi possono fornire informazioni cliniche molto attendibili a patto che vengano utilizzati codici diagnostici validati come l’Icd-9 o l’Icd-10.
Queste metodologie di studio sono state impiegate negli studi di real life che hanno valutato efficacia e sicurezza di rivaroxaban in diverse condizioni cliniche.

Un esempio è lo studio Relief, analisi retrospettiva condotta in Germania sulle cartelle cliniche elettroniche di 2.078 pazienti con fibrillazione atriale che hanno iniziato una terapia anticoagulante de novo con rivaroxaban o antagonisti della vitamina K (Avk). Lo studio ha voluto comparare nella vita reale l’efficacia di rivaroxaban risetto a Avk prendendo come endpoint un cumulativo di ictus ischemico, attacco ischemico transitorio (Tia), infarto miocardico, emorragia intracranica, incluse le emorragie subdurali. "Rivaroxaban si è associato a un’efficacia favorevole con meno eventi cardiovascolari clinicamente rilevanti rispetto a Avk”, riporta il cardiologo londinese. ”Sono stati registrati anche meno ictus ischemici anche se il dato non ha raggiunto la significatività statistica”.

Dati di efficacia e sicurezza emergono anche dal Revisit-Us studio retrospettivo di un database amministrativo relativo a 62.346 pazienti americani con fibrillazione atriale. “Questo studio mirava a mostrare la congruenza tra i riscontri di trial clinici randomizzati di fase III e le analisi real world ed è stato disegnato per ottimizzare la validità interna delle valutazioni del profilo di rischio-beneficio selezionando gli endpoint che potevano essere più accuratamente codificati nelle schede dei database amministrativi”, spiega Coleman, principale autore del trial. Lo studio real world ha mostrato che rivaroxaban si è associato a una riduzione significativa (p<0,05) del 47 per cento delle emorragie intracraniche rispetto a warfarin, a una riduzione del 29 per cento degli ictus ischemici non significativa rispetto a Avk  e a una riduzione significativa del 39 per cento dell’endpoit combinato di emorragia intracranica e ictus ischemico rispetto a warfarin.

Analoghi risultati sono stati ottenuti negli studi prospettici Xamos, nella prevenzione del tromboembolismo venoso, Xantus nella prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale e Xalia nel trattamento della trombosi venosa profonda. A ciò si aggiungano i favorevoli dati dello XaPass, studio osservazionale prospettico post-marketing di real-life sviluppato da Bayer su richiesta dell’ente di controllo giapponese come studio di sorveglianza per valutare sicurezza ed efficacia di rivaroxaban nella pratica clinica quotidiana.

Lo studio ha arruolato oltre 11.000 pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare che hanno iniziato la terapia con rivaroxaban in 1.415 centri in tutto il Giappone. I risultati presentati all’Esc hanno documentato basse percentuali sia di ictus sia di emorragia maggiore nei pazienti in terapia con rivaroxaban. In particolare l’incidenza di eventi emorragici di qualsiasi tipo è stata di 4,84 ogni 100 anni-paziente, di cui l’incidenza di emorragia maggiore è stata di 1,02 ogni 100 anni paziente e l’incidenza di emorragia intracranica è stata di 0,43 ogni 100 anni-paziente.

L’incidenza dell’endpoint composito di ictus, embolia sistemica o infarto del miocardio è stata di 1,35 ogni 100 anni-paziente mentre l’incidenza   di ictus ischemico è stata di 0,90 ogni 100 anni-paziente. Questi dati confermano nella pratica clinica quotidiana il positivo profilo rischio-beneficio del farmaco, già accertato negli studi clinici di Fase III ROCKET AF e J-ROCKET AF.

Anche i dati real-life derivati dall’analisi dei registri nazionali svedesi evidenziano sicurezza ed efficacia di rivaroxaban. Si tratta di una studio post-autorizzazione, tuttora ìn corso in Svezia, su un totale di 57.498 pazienti adulti (7.273 in terapia con rivaroxaban e 50.225 con warfarin) con fibrillazione atriale di confronto sull’incidenza di emorragia maggiore con rivaroxaban e warfarin in pazienti non trattati in precedenza con anticoagulante orale. Sono stati utilizzati  i Registri Nazionali Svedesi [Registro dei Farmaci Prescritti, Registro dei Pazienti, Registro delle Cause di Mortalità e Registro LISA (Longitudinal Integration Database for Health Insurance and Labor Market Studies)] per l’analisi condotta nel periodo compreso fra il 3 ottobre   2012 e il 31 dicembre 2014.

I risultati indicano percentuali simili di emorragia maggiore con rivaroxaban e warfarin (rispettivamente 3,40 contro 3,32 sanguinamenti ogni 100 anni-paziente; HR 0,89; Intervallo di confidenza al 95% di 0,73-1,10). Tuttavia, le percentuali di emorragia intracranica sono state significativamente inferiori con rivaroxaban rispetto a warfarin (rispettivamente 0,62 contro 0,88 sanguinamenti ogni 100 anni-paziente; HR 0,63; Intervallo di confidenza al 95% di 0,40-0,99)

“I dati RWE sono dunque fondamentali per consentirci di curare sempre meglio i pazienti con rischio tromboembolico elevato e quelli con tromboembolie già in atto”, ha concluso Camm.

Box - Un nuovo score di rischio migliora la stratificazione dei pazienti con fibrillazione atriale
Un nuovo score di rischio si è dimostrato superiore al tradizionale CHA2DS2-VASc nel predire mortalità complessiva, ictus ischemico/ embolia sistemica (SE)  e emorragie maggiori nei pazienti a basso rischio trombotico. Il nuovo algoritmo, presentato all’Esc, è stato definito sulla base dei dati del  Global Anticoagulant Registry in the FIELD – Atrial Fibrillation (Garfield-Af) il più ampio registro prospettico sull’uso dei farmaci antitrombotici  in pazienti con fibrillazione atriale.

Il Garfield-Af, coordinato dal Thrombosis Research Institute (TRI) di Londra e condotto in 35 paesi in tutto il mondo, ha incluso ad oggi 57.262 con l’intento di avere una più approfondita comprensione delle complicanze tromboemboliche ed emorragiche delle terapie anticoagulanti nei pazienti con atrii fibrillanti.

Il registro accorpa i dati di cinque coorti sequenziali di pazienti arruolati a partire dal 2009. “I dati di questo registro dimostrano che circa metà dei pazienti considerati a basso rischio secondo score tradizionali è in terapia anticoagulante orale”, ha spiegato Keith A. A. Fox  docente di Cardiologia, università di Edinburgo (GB). Il Garfield-Af score dimostra tuttavia un profilo di rischio più elevato rispetto a quanto predetto dallo score tradizionalmente impiegato.

La  valutazione dell’indice di concordanza (o analisi statistica di concordanza) ha infatti evidenziato per mortalità complessiva, ictus ischemico/SE  ed emorragie maggiori un valore di 0.72, 0.62 and 0.72, rispettivamente, contro valori evidenziati dal CHA2DS2-VASc di 0.56, 0.56 and 0.57, rispettivamente per ogni endpoint..Valori di 0,5 dell’indice di concordanza indicano che un modello non ha potere predittivo, mentre valori di 0,7 e superiori indicano un buon modello predittivo. “Il nuovo score permette una migliore stratificazione dei pazienti considerati a basso rischio e quindi strategie di intervento più efficaci”, ha affermato Fox.