Deficit di lipasi acida lisosomiale, l'ERT con sebelipasi alfa migliora anche i biomarcatori aterogeni

Secondo i risultati di uno studio pubblicato online sul "Journal of Clinical Lipidology", sebelipasi alfa - trattamento enzimatico sostitutivo (enzyme replacement therapy [ERT]) approvato per la terapia a lungo termine di pazienti di tutte le etÓ affetti da deficit di lipasi acida lisosomiale (LAL-D) - sembra abbassare la colesterolemia LDL (LDL-C) attraverso la riduzione del numero di particelle LDL (LDL-P), suggerendo una diminuzione del rischio di malattia cardiovascolare nei soggetti affetti da questa malattia rara.

Secondo i risultati di uno studio pubblicato online sul “Journal of Clinical Lipidology”, sebelipasi alfa - trattamento enzimatico sostitutivo (enzyme replacement therapy [ERT]) approvato per la terapia a lungo termine di pazienti di tutte le età affetti da deficit di lipasi acida lisosomiale (LAL-D) - sembra abbassare la colesterolemia LDL (LDL-C) attraverso la riduzione del numero di particelle LDL (LDL-P), suggerendo una diminuzione del rischio di malattia cardiovascolare nei soggetti affetti da questa malattia rara.

«La LAL-D è un raro disturbo autosomico recessivo da immagazzinamento lisosomiale associato all'accumulo di esteri del colesterolo e di trigliceridi nel fegato e in altri organi» ricordano gli autori, guidati da Don P. Wilson, del Cook Children's Medical Center di Fort Worth (Texas, USA).

«Non è infrequente nella LAL-D vedere livelli di LDL-C superiori a 160 mg/dL e livelli di HDL-C inferiori a 40 mg/dL, anche in pazienti che assumono farmaci ipolipemizzanti (LLM)» proseguono. «I pazienti con LAL-D possono spesso essere erroneamente diagnosticati per condizioni con riscontri clinici e laboratoristici simili, come l'ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) e la steatosi epatica non alcolica (NAFLD)».

«Elevati livelli di LDL-C e bassi livelli di HDL-C sono ben noti fattori di rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica precoce (ASCVD). La dislipidemia che si verifica in così tenera età, con un'esposizione per tutta la vita a livelli elevati di LDL-C, aumenta il rischio di ASCVD nei soggetti con LAL-D» aggiungono.

Prima dell'approvazione di sebelipasi alfa – precisano - non vi erano linee guida ampiamente condivise per il trattamento della LAL-D. LLM come statine, ezetimibe o colestiramina, e una dieta povera in grassi e a basso contenuto di colesterolo venivano talvolta usate per affrontare la dislipidemia in questi pazienti.

Lo scenario è cambiato con lo sviluppo di sebelipasi alfa «una LAL umana ricombinante, unica terapia approvata per i pazienti con LAL-D» spiegano Wilson e colleghi. «La sequenza aminoacidica di sebelipasi alfa è la stessa di quella della LAL umana. Legando l'enzima al mannosio, esso viene consegnato direttamente al lisosoma tramite assorbimento dei recettori del mannosio-6-fosfato».

Diversa capacità pro-aterogena delle particelle LDL in base a dimensioni e numero
Dai risultati dello studio di fase 3 ARISE (Acid Lipase Replacement Investigating Safety and Efficacy), proseguono gli autori, è emerso che le LDL-P possono variare ampiamente negli individui in termini sia di composizione lipidica che di dimensioni.

«Queste differenze possono influire sul loro metabolismo e sulla loro capacità di penetrare nella parete arteriosa e di legarsi al proteoglicano all'interno dell'intima. Come risultato, le LDL -P possono avere distinte conseguenze aterogene a seconda della loro dimensione e del loro numero» affermano i ricercatori. In effetti, specificano, oltre alla misurazione delle LDL-C, è stato dimostrato che il numero e la qualità di LDL-P potrebbero predire meglio il rischio cardiovascolare.

L'obiettivo degli autori con questa analisi è stato quello di esaminare gli effetti di sebelipasi alfa sui livelli dei biomarcatori aterogeni in bambini e adulti con LAL-D partecipanti nello studio di sicurezza ed efficacia ARISE valutando gli effetti dell’enzima sostitutivo rispetto al placebo per 20 settimane e di studiare il beneficio prolungato del trattamento per un massimo di 52 settimane nello studio di estensione in aperto.

Le analisi effettuate e il loro esito
«Le analisi sono state eseguite su tutti i pazienti indipendentemente che ricevessero LLM durante lo studio» specificano gli autori. «I dati sono stati raccolti in modo prospettico per LDL -P, LDL-C, HDL-C, apolipoproteina B (apoB), apolipoproteina A1 (apoA1) e dimensione delle LDL-P».

Le differenze alla settimana 20 tra i gruppi sebelipasi alfa e placebo sono state valutati per la coorte LAL-D complessiva e per i pazienti che ricevevano o non ricevono LLM. Lo stesso schema si è mantenuto per calcolare le variazioni dal basale fino a oltre 52 settimane di trattamento.

«I valori basali di LDL-C, numero delle LDL-P e apoB erano elevati mentre quelli di HDL-C e apoA1 erano bassi» riportano i ricercatori. «Il trattamento con sebelipasi alfa per 20 settimane ha migliorato significativamente le misure aterogene rispetto al placebo indipendentemente dall'utilizzo di LLM».

Inoltre, proseguono «la riduzione di LDL-C con sebelipasi alfa è stata associata a una diminuzione del numero di LDL-P. Il trattamento per un massimo di 52 settimane è stato associato a miglioramenti sostenuti di LDL-P, LDL-C, HDL-C, apoB e apoA1, indipendentemente dall'uso di LLM».

Le conclusioni degli autori alla luce dei nuovi dati
«I pazienti con LAL-D hanno un alto rischio aterogeno. È essenziale affrontare il deficit di LAL sottostante per ripristinare l'omeostasi del colesterolo nei pazienti con LAL-D, poiché il trattamento con sebelipasi alfa migliora le misure aterogene indipendentemente dall'uso di LLM e per un periodo prolungato» affermano Wilson e colleghi.

«Il trattamento con sebelipasi alfa ha migliorato i principali biomarker aterogeni nei pazienti con LAL-D, come riflesso di riduzioni significative del numero medio di LDL-P, livelli di LDL-C e di apoB e un significativo aumento dei livelli medi di HDL-C e apoA1 rispetto al placebo» ribadiscono.

«Questi effetti si sono mantenuti con la terapia a lungo termine con sebelipasi alfa. La riduzione osservata di LDL-C con questa terapia si è associata a una riduzione del numero di LDL-P. Ciò» sottolineano «riflette una riduzione dei fattori di rischio di malattia cardiovascolare nei pazienti con LAL-D».

Da evidenziare infine che «il miglioramento dei biomarcatori aterogeni in pazienti con LAL-D si è verificato indipendentemente dall'uso concomitante di LLM, il che supporta la conclusione che affrontare il meccanismo patogenetico sottostante alla LAL-D con la terapia enzimatica sostitutiva è essenziale per la gestione degli aspetti aterogeni di questa malattia».

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Wilson DP, Friedman M, Marulkar S, et al. Sebelipase alfa improves atherogenic biomarkers in adults and children with lysosomal acid lipase deficiency. J Clin Lipidol. 2018 Mar 9. pii: S1933-2874(18)30147-8. doi: 10.1016/j.jacl.2018.02.020. [Epub ahead of print]
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