Il trial pivotale Usa SYMPLICITY HTN-3, riguardante la denervazione dell’arteria renale per il trattamento dell’ipertensione farmacoresistente, ha raggiunto l’endpoint primario di sicurezza ma non quello di efficacia. L’annuncio è stato dato a Minneapolis da Medtronic, azienda produttrice del sistema Symplicity adottato per l’intervento.

Non sono stati diffusi numeri precisi, ma evidentemente la comunicazione sembra confermare che la denervazione renale, ai fini della riduzione della pressione arteriosa sistolica ambulatoriale, non offre vantaggi rispetto a un intervento sham (in cui i pazienti sono sottoposti solo a un’angiografia, senza cioè che al cateterismo dell’arteria femorale segua l’effettivo trattamento) nel corso di 6 mesi in pazienti che continuano ad assumere un trattamento antipertensivo.

Il risultato è sorprendente, soprattutto alla luce dei riscontri positivi del precedente trial SYMPLICITY 2, che però non includeva un braccio controllo sham. «Ciò» ha commentato Herbert Aronow, ricercatore del trial e membro della Society for Cardiovascular Angiography and Interventions «induce a ritenere che alcuni dei benefici visti in precedenza possano essere stati dovuti a un effetto placebo».

Il dato rappresenta un duro colpo per i sostenitori di questo procedimento che, negli anni recenti, ha suscitato entusiasmo e speranze. Non va dimenticato, inoltre, che nell’aprile del 2013 l’ESC (European Society of Cardiology) ha rilasciato una dichiarazione di consenso sul ricorso alla denervazione renale basata sul cateterismo per il trattamento dell’ipertensione, nel quale si affermava che tale trattamento poteva essere considerato un’opzione terapeutica nei pazienti farmacoresistenti che non riuscivano a raggiungere i valori pressori target tramite una combinazione di stile di vita e terapia medica.

«SYMPLICITY HTN-3 ha conseguito l’endpoint primario di safety, relativo all’incidenza di eventi avversi maggiori un mese dopo la randomizzazione e la stenosi dell’arteria renale a 6 mesi» ha confermato Deepak L. Bhatt, del Brigham and Women’s Hospital Heart and Vascular Center e co-ricercatore principale del trial. «Ciò che più conta, comunque, è che lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia».

«Abbiamo ritenuto importante condividere i risultati principali con la comunità medica e i pazienti il prima possibile» ha aggiunto. «Stiamo ancora analizzando un vasto numero di dati, e non appena avremo una completa comprensione dei risultati e delle conseguenti implicazioni nel settore, li presenteremo per una revisione tra pari, una presentazione a un congresso e una pubblicazione».

«Pur essendo rimasti delusi dell’esito del trial, va detto che questo studio è quello più rigoroso mai condotto finora nel campo della denervazione renale, e il primo nel suo genere a includere un gruppo di controllo sham» ha sottolineato George Bakris, direttore dell’American Society of Hypertension (ASH) Comprensive Hypertension Center presso la University of Chicago Medicine e co-ricercatore principale del trial.

Il disegno del trial clinico SYMPLICITY HTN-3

SYMPLICITY HTN-3 era il primo trial in cieco, randomizzato, controllato, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia della denervazione renale condotto negli USA con il sistema Symplicity in pazienti con ipertensione resistente ai trattamenti e con pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mmHg. Nello studio sono stati randomizzati 535 pazienti ipertesi farmacoresistenti in 87 centri medici statunitensi.

I pazienti che ricevevano il trattamento erano messi a confronto con un gruppo sham che non lo riceveva, mentre tutti i pazienti continuavano ad assumere i propri farmaci antipertensivi. I soggetti arruolati nel trial sono stati assegnati in modo randomizzato a un gruppo, con 2 su 3 assegnati al gruppo intervento e 1 su 3 al gruppo di controllo sham. Inoltre i pazienti del gruppo controllo avevano la possibilità di ricevere il trattamento dopo 6 mesi di valutazione dell’endpoint primario. Come detto, gli endpoint primari di efficacia dello studio erano la modificazione della pressione arteriosa ambulatoriale dalle condizioni basali a 6 mesi dall’intervento e l’incidenza degli eventi avversi maggiori.

Le intenzioni dichiarate dell’azienda
Alla luce del dimostrato profilo di sicurezza del prodotto, confermato dal trial SYMPLICITY HTN-3 – riporta un comunicato dell’azienda di Minneapolis – non sono attualmente indicati specifici interventi per i pazienti che sono già stati sottoposti alla procedura con questo sistema. In ogni caso, basandosi sui risultati del trial, Medtronic ha annunciato di voler istituire un gruppo di consulenti indipendenti costituito da medici e ricercatori ai quali sarà richiesto di esprimere raccomandazioni sul futuro del programma globale dei trial clinici sull’ipertensione, così come di fornire consigli sul continuo accesso alla tecnologia Symplicity da parte di medici e pazienti nei Paesi in cui vi è già l’approvazione degli Enti regolatori.

In attesa della revisione effettuata da questo gruppo di esperti, l’azienda ha affermato nel comunicato che intende:
  • Sospendere l’arruolamento in 3 Paesi in cui si stanno svolgendo trial di denervazione renale per l’approvazione regolatoria (SYMPLICITY HTN-4 negli USA, HTN-Japan e HTN-India);
  • Iniziare a informare circa questi risultati e decisioni i siti dei trial clinici, i ricercatori e gli enti regolatori globali;
  • Continuare ad assicurare ai pazienti l’accesso alla tecnologia a discrezione dei loro medici nei Paesi in cui la stessa è approvata;
  • Mantenere attivo il Global SYMPLICITY post-market surveillance registry e gli studi di denervazione renale allo scopo di valutare altre indicazioni non riguardanti l’ipertensione arteriosa.

Alcuni commenti a caldo tra i cardiologi
Pur essendo presto per trarre conclusioni, dato che sono ancora in fase di elaborazione i dati, molte considerazioni – spesso diversificate tra loro – sono già state fatte dalla comunità medica americana all’annuncio dei risultati iniziali del SYMPLICITY HTN-3.

«Non penso che ciò rappresenti la fine della denervazione renale» ha affermato Cindy Grines, del Detroit Medical Center, tra gli autori del trial. «Esistono almeno 30 metodi differenti per questa operazione. È tecnicamente difficile essere certi che la sonda a radiofrequenza fosse orientata correttamente e stesse toccando la parete dell’arteria renale. L’energia potrebbe essersi dissipata nel torrente ematico invece che nel vaso. Inoltre i nervi sono molto profondi e il livello energetico potrebbe non essere stato sufficiente per penetrare in profondità».

«È un risultato sorprendente, del tutto inatteso» ha affermato Gregg Stone, del Columbia university Medical Center di New York. «Visti i chiari effetti terapeutici notati negli studi precedenti non in cieco, questo nuovo trial sottolinea che un trial sham-controllato è essenziale in questo tipo di studi e che il “potere” del placebo non può essere sottovalutato».

«Si tratta di una brutta sorpresa non solo per questa e altre aziende che operano nel settore, ma è anche un enorme delusione per medici e pazienti» ha dichiarato Robert Safian, del Beaumont Health System. «A questo punto non è chiaro se il fallimento del trial rifletta quello della denervazione renale in toto o solo del dispositivo Medtronic. Altre aziende con diversi approcci per l’ablazione dei nervi renali (radiofrequenza, ultrasuoni ad alta frequenza, ipotermia, iniezione locale di sostanze chimiche) riconsidereranno i propri programmi».

«Il fallimento di questo trial può essere dovuto a diversi fattori» ha osservato Howard Weintraub, del NYU Langone Medical Center. «Il primo è il trattamento farmacologico dell’ipertensione resistente. In molti casi il paziente potrebbe essere gestito con successo modificando opportunamente farmaci o dosaggi. Inoltre è chiaro che l’ipertensione farmacoresistente può essere dovuta a fattori che non danno una risposta importante alla denervazione renale».

«Non è la prima volta che una terapia considerata utile non ha successo in uno studio clinico. Ciò semplicemente ribadisce l’importanza dei trial ben condotti e adeguatamente potenziati per rilevanti endpoints clinici» ha sostenuto Timothy Mixon, del Baylor Scott & White Healthcare. «Rispetto agli studi precedenti, SYMPLICITY HTN-3 era molto più ampio, prevedeva criteri di inclusione molto più rigorosi e soprattutto comprendeva un gruppo di controllo in cieco circa il fatto di ricevere o meno la procedura».

La struttura del sistema di denervazione e le fasi della procedura
Il sistema di denervazione renale Symplicity consiste in un catetere flessibile e in un generatore proprietario. Con una procedura endovascolare, simile a un’angioplastica, il medico inserisce il piccolo catetere flessibile nell’arteria femorale nella parte superiore della coscia e lo infila a turno all’interno di entrambe le arterie renali.

Una volta che la punta del catetere è collocata nell’arteria renale, il generatore è attivato per rilasciare di routine una radio-frequenza controllata a basso potere energetico secondo un algoritmo proprietario volto a disattivare i nervi renali circostanti. Ciò, a sua volta, è destinato a ridurre l’iperattivazione del sistema nervoso simpatico, che è uno dei fattore acclarati che contribuiscono alla cronicizzazione dell’ipertensione. Il procedimento dunque non prevede il coinvolgimento di un impianto permanente. In Europa, il sistema Symplicity di Medtronic ha ottenuto l’approvazione CE.

A.Z.