Diabete, dapagliflozin riduce del 27 per cento le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco. Studio sul NEJM

Doppio lavoro per l'antidiabetico dapagliflozin. Oltre a ridurre e normalizzare la glicemia, ha ridotto anche in maniera sostanziale (-27 per cento) l'incidenza di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco dimostrando sempre più come non è solo importante di quanto si riduce la glicemia ma anche come, cioè con quali farmaci. Sono questi i dati principali dello studio DECLARE-TIMI 58, il più ampio mai condotto con un farmaco anti SGLT-2, appena presentato a Chicago al congresso annuale dell'Americal Heart Association.

Doppio lavoro per l’antidiabetico dapagliflozin. Oltre a ridurre e normalizzare la glicemia, in uno stufio appena pubblicato ha ridotto anche in maniera sostanziale (-27 per cento) l’incidenza di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco dimostrando sempre più come non è solo importante di quanto si riduce la glicemia ma anche come, cioè con quali farmaci.

Sono questi i dati principali dello studio DECLARE-TIMI 58, il più ampio mai condotto con un farmaco anti SGLT-2, appena presentato a Chicago al congresso annuale dell’Americal Heart Association e subito rimbalzato sui media di tutto il mondo. A sottolineare l’importanza del trial, i dati sono stati pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Protocollo dello studio
Lo studio DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events)-TIMI 58 è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare l'effetto di dapagliflozin rispetto al placebo sugli esiti cardiovascolari in adulti con diabete di tipo 2 a rischio di eventi CV, compresi i pazienti con fattori di rischio CV multipli o malattia CV stabilita.

Il trial ha incluso 17.160 pazienti con diabete di tipo 2, di 40 anni e oltre, arruolati in 882 sedi in 33 Paesi e seguiti con un follow up medio di 4,2 anni. Quasi 7mila avevano una pregressa malattia cardiaca ma senza precedenti eventi cardiovascolari e più di 10mila presentavano numerosi fattori di rischio per malattie cardiache.

Benchè sponsorizzato da AstraZeneca, lo studio è stato gestito in modo indipendente in collaborazione con ricercatori accademici del gruppo di studio TIMI (Boston, USA) e dell'Hadassah Hebrew University Medical Center (Gerusalemme, Israele).

Rispetto ad altri trial condotti con farmaci antidiabetici per testare gli outcome vascolari, lo studio DECLARE-TIMI 58 includeva pazienti meno compromessi a livello cardiovascolare e renale, un dato che si è riflettuto anche in parte sui risultati.

I pazienti sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere ogni giorno un placebo oppure 10 milligrammi di dapagliflozin .

Efficacia del farmaco sugli eventi cardiovascolari
L’assunzione del farmaco ha ridotto significativamente del 17% (4,9% vs. 5,8%; HR 0,83 [95% CI 0,73-0,95], p=0,005), uno dei due endpoint primari di efficacia, cioè la combinazione di ospedalizzazioni e decessi per scompenso cardiaco. La differenza osservata in questo end point si deve principalmente a una riduzione del 27 per cento nel rischio di ospedalizzazioni (HR 0,73; 95% CI 0,61-0.8,).

Inoltre, sebbene con dapagliflozin ci siano stati meno eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), l'altro endpoint primario di efficacia, questo dato non ha raggiunto la significatività statistica (8,8% per dapagliflozin vs. 9,4% per il placebo; HR 0,93 [95% CI 0,84-1,03], p=0,17).

Dapagliflozin non ha determinato un tasso inferiore di morte cardiovascolare o morte per qualsiasi causa rispetto al placebo, un dato che contrasta con quella dello studio EMPA-REG OUTCOME. Gli autori dello studio nel loro commento sottolineano come “anche se non si può escludere che ci siano differenze tra i farmaci specifici della classe, ci sono altre possibili spiegazioni.

Ci sono state importanti differenze nel disegno degli studi, compresa un'esclusione più restrittiva dei pazienti secondo la clearance della creatinina attuata nello studio DECLARE- TIMI 58 (nell'arruolamento venivano esclusi i pazienti con una clearance della creatinina < di 60).

Poiché gli inibitori SGLT2 agiscono a livello renale, in altri studi si è osservato che i pazienti con malattia renale cronica sono una popolazione che sembrava avere maggiori benefici con qursti farmaci. E' possibile che l'esclusione di questi pazienti possa avere limitato il beneficio in termini di mortalità. I tassi complessivi di mortalità nel gruppo placebo erano inferiori nello studio attuale rispetto allo studio EMPA-REG OUTCOME, il che evidenzia possibili differenze tra le popolazioni. Infine, è possibile che la mancanza di beneficio rispetto alla morte cardiovascolare sia dovuta al caso, poiché gli intervalli di confidenza sono ampi.

"Purtroppo, più del 70 per cento dei decessi in pazienti diabetici deriva da cause cardiovascolari," ha dichiarato Cindy Grines, che dirige la cardiologia presso il North Shore University Hospital, a Manhasset, N.Y.". Sebbene in passato ci sia stata la preoccupazione che alcuni farmaci antidiabetici potessero danneggiare il cuore, questo nuovo studio dimostra che "ora ci sono nuovi farmaci disponibili che hanno effetti cardiovascolari benefici".

Grines ha osservato che l'accumulo di liquidi è un segno distintivo dell'insufficienza cardiaca. E perché dapagliflozin "funziona aumentando l'escrezione di glucosio nelle urine, non è sorprendente che riduca l'insufficienza cardiaca".

Sicurezza del farmaco a livello cardiovascolare e anche renale
DECLARE-TIMI 58 ha inoltre confermato il profilo di sicurezza ben definito per dapagliflozin, che ha raggiunto l'endpoint di sicurezza primaria della non inferiorità rispetto al placebo, dimostrando nessun aumento del composto di MACE, definito come morte del CV, attacco cardiaco (infarto del miocardio), o ictus.

Sebbene gli endpoint secondari fossero solo nominalmente significativi, l'endpoint composito renale ha mostrato che dapagliflozin ha ridotto del 24% rispetto al placebo il tasso di nefropatia di nuova diagnosi o il peggioramento di quella pre esistente nella popolazione di pazienti studiati (4,3% vs. 5,6%; HR 0,76 [95% CI 0,67-0,87]), e ci sono stati meno decessi con dapagliflozin vs. placebo (6,2% vs. 6,6%; HR 0,93 [95% CI 0,82-1,04]).

Sicurezza del farmaco a livello di altri distretti
Inoltre, su altre misure rilevanti di sicurezza, lo studio non ha mostrato squilibrio con dapagliflozin vs. placebo in amputazioni (1,4% vs. 1,3%), fratture (5,3% vs. 5,1%), cancro alla vescica (0,3% vs. 0,5%) o cancrena di Fournier (1 caso vs. 5 casi). Le rispettive incidenze della chetoacidosi diabetica (0.3% vs. 0.1%) e delle infezioni genitali (0.9% vs. 0.1%) erano rare.

Lo studio DECLARE-TIMI 58 pone un punto fermo sulla sicurezza degli anti SGLT-2 rispettto alla quale erano emerse preoccupazioni che si basavano però su dati relativamente scarsi. Con vari inibitori SGLT2 c’erano state segnalazioni contrastanti di un possibile aumento del rischio di ictus, amputazioni e fratture

Nello studio DECLARE –TIMI 58 non è stata osservata alcuna evidenza di un rischio maggiore di ictus, amputazioni o fratture con dapagliflozina rispetto al placebo. Allo stesso modo, nonostante l'osservazione di un eccesso di casi di cancro alla vescica in studi precedenti, è stato osservato un tasso più basso di cancro alla vescica con dapagliflozina che con placebo. Il tasso di chetoacidosi diabetica era più alto nel gruppo della dapagliflozina che nel gruppo placebo, un risultato coerente con le osservazioni di altri inibitori SGLT215,29; il tasso di eccesso era inferiore allo 0,1% all'anno. Il tasso di infezioni genitali era più alto con dapagliflozina che con placebo, ma il tasso di cancrena di Fournier non lo era.

Il commento dell’esperto
Designato discussant dello studio, Javed Butler, University of Mississippi Medical Center, Jackson, ha diochiarato che DECLARE-TIMI 58 era uno studio ben condotto e comprendeva la più alta percentuale di pazienti diabetici senza CVD aterosclerotico stabilito di tutti gli studi finora condotti con SGLT2 inibitori.

"Questo studio mostra ancora una volta i benefici degli inibitori SGLT2 nei pazienti diabetici in termini di riduzione del rischio di insufficienza cardiaca e di problemi renali", ha detto.
"Stiamo anche vedendo da tutti gli studi finora condotti che i pazienti diabetici con malattia cardiovascolare sottostante" che stanno assumendo questi agenti ottengono un beneficio sul MACE, ma che "questo effetto non si estende ai pazienti senza malattia cardiovascolare sottostante".

Butler ha sottolineato che l'insufficienza cardiaca è un punto finale molto importante per gli studi sul diabete. L'insufficienza cardiaca "è ugualmente, o forse anche di più, comune rispetto ai principali eventi cardiovascolari avversi nei pazienti diabetici, e l'insufficienza cardiaca di solito ha esiti peggiori. sappiamo anche che possiamo ridurre i risultati cardiovascolari nei pazienti diabetici lavorando sullo stile di vita - smettere di fumare, ridurre il peso e la pressione sanguigna, eccetera - ma questo non sembra avere lo stesso effetto sul rischio di insufficienza cardiaca".

"Questi studi hanno ora definitivamente dimostrato che i pazienti diabetici con malattie cardiovascolari sottostanti, o con molteplici fattori di rischio cardiovascolare, dovrebbero assumere questi farmaci per ridurre il rischio di insufficienza cardiaca".

Butler ha aggiunto: "Scegliere tra i singoli farmaci inibitori SGLT 2 è difficile. Il beneficio della mortalità cardiovascolare con empagliflozin era impressionante e difficile da ignorare. I benefici dell'insufficienza renale e cardiaca sembrano sovrapporsi a tutti i farmaci. C'è stato un piccolo aumento delle amputazioni con canagliflozin. Questo può essere stato solo un caso e non è stato visto con altri inibitori SGLT2".

Il commento dei clinici italiani
Il Prof. Stefano Del Prato, Direttore dell’ Unità Operativa di Malattie del Metabolismo e Diabetologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Pisa ha commentato: “Questi risultati sono clinicamente rilevanti per i 3 milioni di pazienti che in Italia sono affetti da diabete di tipo 2 e che hanno un rischio da 2 a 5 volte più grande di scompenso cardiaco e malattia cardiovascolare rispetto ai soggetti non diabetici. Lo scompenso cardiaco è la prima causa di ospedalizzazione in Italia e dopo 5 anni dalla diagnosi solo il 50% dei pazienti con scompenso cardiaco sopravvive. Per questo i risultati dello studio DECLARE, ottenuti in una popolazione molto vicina a quella che vediamo normalmente nei nostri ambulatori, rivestono un particolare interesse e sottolineano la necessità di andare oltre l’obiettivo del controllo glicemico per un approccio più integrato del diabete e delle sue complicanze cardiache e renali.

Il Prof. Andrea Giaccari, Professore Associato di Endocrinologia e dirigente responsabile  Centro per le malattie endocrine e metaboliche della Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS e Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma ha commentato: “Lo studio DECLARE, oltre alla sicurezza cardiovascolare, ha dimostrato la significativa riduzione del rischio per scompenso cardiaco o morte cardiovascolare e un effetto nefro-protettivo in tutta la popolazione arruolata, anche nei pazienti in prevenzione primaria e con la stessa efficacia. Questi dati, uniti al buon profilo di sicurezza, raccomandano ulteriormente l’utilizzo in fase precoce di dapagliflozin e ci impongono di riflettere su nuovi modelli di gestione e presa in carico di questi pazienti”

Protezione cardiovascolare e renale: un effetto di classe per gli anti SGLT-2
Prendendo in considerazione i risultati del programma di studi CANVAS che coinvolge canagliflozin, lo studio EMPA-REG OUTCOME con empagliflozin, e ora DECLARE-TIMI 58, Stephen Wiviott (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA) nel corso di una conferenza stampa ha dichiarato che ci sono alcune conclusioni che possono essere tratte sulla classe degli inibitori di SGLT2.

"Hanno benefici moderati su MACE aterosclerotico che sembrano limitati ai pazienti con malattia consolidata, ma hanno forti effetti sulla riduzione del rischio di insufficienza cardiaca e sugli esiti renali che non sembrano dipendenti da fattori di base", ha detto. "E pensiamo che questi dati di DECLARE-TIMI 58 estendono il beneficio a una più ampia popolazione di pazienti per la prevenzione primaria e secondaria".

Commentando i dati dello studio per la rivista on-line TCTMD, Jacob Udell, MD (Università di Toronto, Canada), ha detto che la ragione per cui dapagliflozin in questo studio non ha ridotto i MACE come gli altri inibitori di SGLT2 hanno fatto nei loro rispettivi trial va ricondotta al disegno dello studio.
DECLARE-TIMI 58 ha avuto la più grande coorte di prevenzione primaria dei tre studi: CANVAS ha coinvolto principalmente la prevenzione secondaria e l'EMPA-REG OUTCOME era tutto basato sulla prevenzione secondaria.

In un setting a minor rischio cardiovascolare, ha detto Udell, è più difficile dimostrare un effetto farmacologico con la stessa durata del follow-up, ci potrebbe essere un diverso meccanismo di rischio in quel gruppo, o il livello di rischio potrebbe essere troppo basso per vedere un effetto. Un po' di ciascuno di questi fattori potrebbe aver giocato nei risultati di dapagliflozin.

Ciò che è rassicurante, ha detto, è che l'impatto sull'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stato coerente con tutti e tre gli inibitori SGLT2.
E’ prematuro utilizzare i risultati del DECLARE-TIMI 58 per affermare che gli inibitori SGLT2 sono efficaci anche per la prevenzione primaria, ma il potenziale di questi farmaci in scenari di prevenzione secondaria espansa - sia nei diabetici che in quelli non diabetici - è stimolante, ha detto Udell, aggiungendo che questi farmaci potrebbero essere opzioni interessanti già dopo un evento cardiovascolare.

Per avere un'idea dell'impatto dell'inibizione SGLT2 in generale, Wiviott e colleghi hanno eseguito una meta-analisi di CANVAS, EMPA-REG OUTCOME e DECLARE-TIMI 58, pubblicata recentemente online su Lancet. Per i MACE, l'inibizione di SGLT2 ha ridotto il rischio nei pazienti con malattia stabilita (HR 0.86; 95% CI 0.80-0.93) ma non in quelli con fattori di rischio (HR 1.00; 95% CI 0.87-1.16). Al contrario, il rischio di morte CV o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca era inferiore con il trattamento in entrambi i tipi di pazienti (con pregressa cardiopatia e non).

Bibliografia
Butler J, et al "(DECLARE-TIMI 58) multicenter trial to evaluate the effect of dapagliflozin on the incidence of cardiovascular events" AHA 2018.
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Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2018
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