Disfunzione diastolica e scompenso con frazione d'eiezione conservata, scoperto target promettente

Ricercatori della University of Colorado School of Medicine di Denver (USA) hanno identificato un potenziale obiettivo terapeutico per i pazienti con un tipo comune di insufficienza cardiaca. In particolare, in uno studio pubblicato su "Science Translational Medicine", hanno testato a livello preclinico l'effetto di un farmaco sperimentale denominato 'givinostat' nel trattamento della disfunzione diastolica, un'anomalia del rilassamento del muscolo cardiaco che contribuisce allo scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata (HFpEF).

Ricercatori della University of Colorado School of Medicine di Denver (USA) hanno identificato un potenziale obiettivo terapeutico per i pazienti con un tipo comune di insufficienza cardiaca. In particolare, in uno studio pubblicato su “Science Translational Medicine”, hanno testato a livello preclinico l'effetto di un farmaco sperimentale denominato ‘givinostat’ nel trattamento della disfunzione diastolica, un'anomalia del rilassamento del muscolo cardiaco che contribuisce allo scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata (HFpEF).

«L’HFpEF si riferisce a casi in cui il cuore può pompare sangue normalmente, ma non è in grado di riempire il ventricolo sinistro in modo efficiente come un cuore sano» ricordano gli autori, guidati da due componenti della Facoltà dell’Università del Colorado, Mark Y. Jeong, Assistente di Medicina, e Timothy A. McKinsey, Professore Associato di Medicina.

«Milioni di persone in tutto il mondo soffrono di HFpEF, che può essere causato da ipertensione, diabete, invecchiamento o altre condizioni» proseguono. «Gli individui con HFpEF muoiono a un ritmo allarmante e, sfortunatamente, non esistono farmaci efficaci per trattare questa forma di insufficienza cardiaca.

Il vero colpevole: non la fibrosi ma un difetto di rilassamento deille miofibrille cardiache
Studiando il cuore dei pazienti con disfunzione diastolica e HFpEF, il gruppo di ricerca ha scoperto che la fibrosi, la causa comunemente sospettata in questo tipo di disturbo, non è l'unica causa della disfunzione diastolica. I loro risultati, al contrario, indicavano che era coinvolto un difetto nella capacità delle cellule muscolari del cuore di rilassarsi.

Per valutare se questo difetto nelle cellule muscolari potesse essere trattato, i ricercatori, sotto la supervisione di Jeong e McKinsey, hanno verificato se l'inibizione dell'istone deacetilasi, che si era dimostrata efficace in alcuni modelli di insufficienza cardiaca sistolica, potesse prevenire la disfunzione diastolica.

Efficacia preclinica di givinostat, inibitore dell’attività catalitica dell’istone deacetilasi
Il trattamento con givinostat, inibitore dell'attività catalitica dell'istone deacetilasi (HDAC), ha migliorato il rilassamento cardiaco senza alterare la pressione sanguigna o la fibrosi nei modelli di ipertensione e disfunzione diastolica indotta da ipertensione e invecchiamento con frazione di eiezione conservata.

Gli autori hanno determinato che l'acetilazione/deacetilazione delle miofibrille alterava direttamente il rilassamento ma non la contrazione, suggerendo uno specifico meccanismo per lo sviluppo della disfunzione diastolica e un potenziale bersaglio terapeutico. Dunque, gli autori hanno scoperto che il farmaco sperimentale, testato su modelli murini, ha aiutato il cuore a rilassarsi correttamente. Pertanto, i risultati sono promettenti per il trattamento di pazienti con disfunzione diastolica e HFpEF.

«Questi sono risultati interessanti perché potremmo essere in grado di aiutare i pazienti con una forma di insufficienza cardiaca che è stata recalcitrante alle terapie standard di cura» osserva McKinsey. «Givinostat è attualmente in fase di sviluppo clinico per il trattamento della distrofia muscolare» aggiunge. «I nostri dati suggeriscono la possibilità che il givinostat possa essere 'riproposto' per il trattamento dell’HFpEF».

«Ovviamente siamo appena alle fasi iniziali, ma siamo entusiasti di testare givinostat in un modello animale di grandi dimensioni di HFpEF come prossimo passo verso la traslazione delle nostre scoperte all'uomo» affermano gli autori.

«I nostri dati» precisano Jeong, McKinsey e collaboratori «identificano anche il rilassamento delle cellule muscolari come un processo precedentemente non riconosciuto che contribuisce alla disfunzione diastolica del cuore. Quindi, anche altre strategie terapeutiche che migliorano questo difetto potrebbero anche essere utili per il trattamento dell’HFpEF».

Infine, concludono, questi dati suggeriscono che agenti come gli inibitori di HDAC, che potenziano il rilassamento della miofibrilla cardiaca, sono promettenti per il trattamento dell’HFpEF nell'uomo.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Jeong MY, Lin YH, Wennersten SA, et al. Histone deacetylase activity governs diastolic dysfunction through a nongenomic mechanism. Sci Transl Med, 2018 Feb 7;10(427). pii: eaao0144. doi: 10.1126/scitranslmed.aao0144.
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