Disfunzioni tiroidee e fibrillazione atriale, rapporto causale? Tesi supportata da due studi genetici su JAMA

╚ noto che l'ipertiroidismo eccessivo contribuisce a un ampio spettro di morbilitÓ tra cui AF, ipertensione, insufficienza cardiaca e malattie cerebrovascolari. L'ipotiroidismo conclamato o subclinico, d'altro canto, Ŕ associato a un inferiore rischio di AF inferiore. Ora sono stati pubblicati su "JAMA" due studi genetici che supportano un rapporto causale tra funzione tiroidea e fibrillazione atriale (AF).

È noto che l'ipertiroidismo eccessivo contribuisce a un ampio spettro di morbilità tra cui AF, ipertensione, insufficienza cardiaca e malattie cerebrovascolari. L'ipotiroidismo conclamato o subclinico, d'altro canto, è associato a un inferiore rischio di AF inferiore. Ora sono stati pubblicati su “JAMA” due studi genetici che supportano un rapporto causale tra funzione tiroidea e fibrillazione atriale (AF).

La funzione tiroidea viene valutata clinicamente misurando la tireotropina, che regola i livelli di ormone tiroideo (tiroxina libera [FT4] e triodotironina [FT3]), entrambi prodotti dall’ipofisi. Come conseguenza dell'inibizione del feedback, l'ipertiroidismo dovuto ai disordini della tiroide è caratterizzato da bassi livelli di tireotropina sierica (TSH) e l’ipotiroidismo da alti livelli di tireotropina.

Studi osservazionali hanno precedentemente identificato associazioni non solo tra ipotiroidismo e ipertiroidismo conclamati – da un lato - e AF – dall’altro - ma anche con forme subcliniche di disfunzione tiroidea e valori entro il range di riferimento normale.

I livelli di ormone tiroideo sono altamente ereditabili e sono stati identificati molti polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che si associano ai livelli di tireotropina. Analisi di randomizzazione mendeliana per valutare l'idoneità dei noti fattori di rischio clinici come potenziali bersagli per la prevenzione dell’AF hanno rivelato associazioni tra strumenti genetici per BMI e AF, suggerendo che la riduzione dell'epidemia di obesità può essere d'aiuto per la prevenzione dell'AF.

Due metodi, associazione “phenome-wide” e randomizzazione mendeliana
Joe-Elie Salem (Dipartimento di Medicina del Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee) e colleghi hanno condotto uno studio di associazione "phenome-wide" per valutare le associazioni tra un predittore poligenico di livelli di tireotropina secreti dall'ipofisi e 1.318 diagnosi cliniche.

In studi di associazione phenome-wide, uno schermo per associazioni viene eseguito sulla base di un singolo genotipo, con un ampio spettro di fenotipi clinici, al contrario di uno studio di associazione genome-wide in cui le associazioni vengono valutate tra un singolo fenotipo clinico e un gran numero di varianti genetiche.

Per questa analisi, il genotipo per il quale sono state cercate le associazioni con fenotipi, era un predittore poligenico basato su circa 20 SNP che in precedenza avevano dimostrato di essere associati ai livelli di tireotropina. Sono stati usati dati di 37.154 individui nordamericani di discendenza europea di 6 centri medici.

Nell'altro studio, Christina Ellervik (Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Boston Children’s Hospital, Boston, Massachusetts ) e colleghi hanno condotto un'analisi di randomizzazione mendeliana incentrata sulla funzione tiroidea e sull’AF. I ricercatori hanno inoltre sviluppato ulteriori strumenti genetici di componenti della funzione tiroidea diversi dalla tireotropina, come FT4 (entro il range di riferimento), rapporto FT3:FT4, ipotiroidismo, livello degli anticorpi anti-perossidasi tiroidea e ipertiroidismo.

Sono stati utilizzati dati a livello di studio di 7.679 casi di AF e 49.233 controlli e dati a livello di riepilogo per 55.114 casi AF e 482.295 controlli. Tutti i casi e i controlli erano di origine europea.

I principali risultati
Salem et al. hanno identificato AF/flutter atriale come il fenotipo clinico che esibiva la più forte associazione con il predittore poligenico per tireotropina (OR: 0,93, IC al 95%: 0,90-0,95), dopo l'esclusione delle condizioni tiroidee. Questo risultato è persistito quando sono stati esclusi 9.801 individui con malattia correlata alla tiroide (OR: 0,91, IC 95%: 0,88-0,95).

L'associazione tra il predittore poligenico dei livelli di tireotropina e AF è stata corroborata in una meta-analisi della media ponderata inversa della varianza utilizzando SNP di AF da dati a livello di riepilogo da una coorte di 17.931 casi AF e 115.142 controlli.

Ogni aumento di deviazione standard (SD) nella tireotropina prevista era associato a un rischio di AF inferiore (OR: 0,86, IC al 95%: 0,79-0,93). I livelli di tireotropina, misurati direttamente nei casi di AF (n = 745) e nei controlli (n = 1.680) di età > 55 anni che rientravano nel range normale erano inversamente associati al rischio di AF (OR: 0,91, IC al 95%: 0,83-0,99).

Ellervik et al. hanno anche trovato un'associazione inversa tra tireotropina geneticamente determinata e AF (OR: 0,88, IC al 95%: 0,84-0,92). Inoltre, hanno riportato associazioni significative con AF tra gli strumenti genetici per i rapporti FT3:FT4 (per ogni SD dell’aumento previsto del rapporto: OR: 1,33, IC al 95%: 1,09-1,63) e ipotiroidismo geneticamente predetto (OR: 0,94, IC al 95%: 0,90-0,99).

I risultati erano simili per AF prevalente e incidente. Gli strumenti genetici per FT4 e ipertiroidismo non hanno rivelato un'associazione significativa con AF. Mentre il punteggio di rischio genetico per i livelli di FT4 era positivamente associato ai livelli standardizzati di FT4, l'analisi dei dati osservazionali a livello di studio ha rivelato un HR significativo di FT4 per AF incidente di 1,55 (IC al 95%: 1,09-2.20) e AF prevalente di 2,80 (IC al 95%: 1,42-5,54).

Entrambi gli studi suggeriscono che l'associazione tra funzione tiroidea e AF che era stata trovata negli studi osservazionali è causale. Ciò implica che la variazione della funzione tiroidea geneticamente determinata è un fattore di rischio per l’AF, anche entro un intervallo considerato fisiologicamente normale, poiché l'associazione è stata mantenuta quando analizzata solo in individui che non soddisfacevano le soglie cliniche per la diagnosi.

L'analisi di vari fattori correlati alla tiroide ha suggerito che i livelli di FT4 nell'intervallo di riferimento non hanno un impatto diretto sul rischio di AF. L'asse ipofisi-tiroide-cardiomiocita sembra tuttavia essere implicato, considerando i significativi effetti geneticamente determinati del rapporto FT3:FT4, tireotropina e ipotiroidismo. L'agente causale specifico nel legame tra funzione tiroidea e fibrillazione atriale rimane da decifrare.

Aperte nuove potenziali prospettive terapeutiche
In un editoriale di commento, Jason Roberts (Sezione di Elettrofisiologia Cardiaca, Divisione di Cardiologia, Dipartimento di Medicina, Western University, London, Ontario, Canada) suggerisce che questi risultati sollevano la possibilità che la modifica dell'asse ipofisi-tiroide possa servire come strumento terapeutico per la prevenzione e la gestione dell’AF.

Tuttavia, sottolinea che - data la dipendenza ubiquitaria dei sistemi di organi sulla funzione tiroidea - tale modulazione dell'attività della tiroide richiede un processo decisionale sfumato, che è in netto contrasto con gli effetti uniformemente benefici che una strategia di perdita di peso per la prevenzione dell'AF conferirebbe.

Sono commentati anche gli sforzi di Ellervik et al. nell’identificare i responsabili molecolari specifici della relazione tra funzione tiroidea e AF. «A causa dell'interdipendenza dei costituenti molecolari dell'asse ipofisario-tiroideo, prendere in esame il responsabile specifico all'interno della presunta via causale può essere difficile con la randomizzazione mendeliana».

Roberts infine conclude che entrambi gli studi supportano indipendentemente che l'associazione osservazionale tra funzione tiroidea e AF può riflettere una relazione causale.

«L'importanza ubiquitaria della funzione tiroidea nei processi fisiologici in tutto il corpo complica il potenziale di sfruttare la modifica dell'attività della tiroide come strategia preventiva dell'AF; tuttavia, i risultati sottolineano l'importanza di considerare l’AF quando si decide di trattare forme subcliniche di malattia tiroidea».

G.O.

Salem JE, Shoemaker MB, Bastarache L, et al. Association of Thyroid Function Genetic Predictors With Atrial Fibrillation: A Phenome-Wide Association Study and Inverse-Variance Weighted Average Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2019 Jan 23. doi: 10.1001/jamacardio.2018.4615. [Epub ahead of print]
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Ellervik C, Roselli C, Christophersen IE, et al. Assessment of the Relationship Between Genetic Determinants of Thyroid Function and Atrial Fibrillation: A Mendelian Randomization Study. JAMA Cardiol. 2019 Jan 23. doi: 10.1001/jamacardio.2018.4635. [Epub ahead of print]
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Roberts JD. Thyroid Function and the Risk of Atrial Fibrillation: Exploring Potentially Causal Relationships Through Mendelian Randomization. JAMA Cardiol. 2019 Jan 23. doi: 10.1001/jamacardio.2018.4614. [Epub ahead of print]
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