I risultati a 6 anni del follow-up osservazionale, tuttora, in corso dello studio PROactive dimostrano che gli eventi macrovascolari nei pazienti trattati con pioglitazone hanno un’incidenza simile rispetto a quella osservata con il placebo. I nuovi dati offrono poi buone notizie sul fronte della safety, perché dimostrano che i pazienti trattati col farmaco non hanno più probabilità di sviluppare un tumore alla vescica o qualsiasi altra neoplasia maligna rispetto ai controlli. Le due analisi sono appena state presentate a Berlino, in occasione dell’ultimo congresso della European Association for the Study of Diabetes.

Lo studio PROactive è un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha valutato l’effetto di pioglitazone nella prevenzione secondaria degli eventi macrovascolari in pazienti con diabete di tpo 2 (DT2).

Nel trial originario, i pazienti che assumevano il farmaco (in aggiunta ad altri ipoglicemizzanti) hanno mostrato una riduzione del 10%, non significativa, del rischio relativo dell’endpoint primario (dato dalla combinazione dei decessi per qualunque causa, infarto miocardico, sindrome coronarica acuta, interventi cardiaci, ictus, amputazione della gamba o rivascolarizzazione della gamba) e una riduzione significativa, pari al 16%, del principale endpoint secondario (morte, infarto e ictus) dopo un follow-up medio di 34,5 mesi. Tuttavia, lo studio ha mostrato anche una percentuale superiore di tumori maligni alla vescica nel gruppo in trattamento attivo.

Come risultato, le autorità regolatorie hanno ordinato di proseguire lo studio con un follow-up osservazionale di 10 anni nell’ambito di un piano di gestione del rischio per i prodotti contenenti pioglitazone.

Dei 5238 pazienti randomizzati in origine, 3599 (il 74%) sono entrati a far parte del campione del follow-up osservazionale, nel quale non vi erano criteri di esclusione né un’assegnazione al farmaco in studio, ma i pazienti erano trattati secondo la pratica standard, a discrezione del medico curante. A Berlino sono stati ora presentati i risultati ad interim a 6 anni di questo follow-up osservazionale (9 anni dall’avvio dello studio originale randomizzato).

Secondo quanto riferito da Erland Erdmann, dell’Università di Colonia, e altri autori, l’incidenza di malattie cardiovascolari e vasculopatie periferiche gravi durante lo studio di follow-up è stata piuttosto elevata - 43% - ma sia nei 6 anni  del follow-up osservazionale sia combinando i dati dello studio originario randomizzato con quelli del successivo follow-up non si vedono differenze statisticamente significative tra pioglitazone e placebo per quanto riguarda sia l’endpoint primario (rispettivamente  HR 0,98 con P = 0,687 e HR 0,95 con P = 0,216) sia quello secondario (rispettivamente  HR 1,01 con P = 0,869 e HR 0,95 con P = 0,293).

Da notare che la decisione di trattare un paziente con pioglitazone durante lo studio di follow-up è stata lasciata al medico curante al momento della chiusura della fase randomizzata (senza che i medici sapessero a quale gruppo erano stati assegnati originariamente i pazienti). Solo il 13,5% dei soggetti che nello studio PROactive appartenevano al gruppo in trattamento attivo ha poi riferito di aver fatto un qualche uso di pioglitazone nel successivo follow-up.

Questi dati “suggeriscono che il miglioramento degli outcome cardiovascolari osservato con pioglitazone nello studio PROactive non persiste in assenza di un trattamento continuativo con il farmaco” concludono gli autori.
La buona nuova di quest’analisi ad interim, invece, è che anche i tassi di tumori maligni e in particolare di tumori della vescica non sono risultati statisticamente differenti tra i due gruppi sia considerando solo la fase di follow-up sia combinando questa con i dati dello studio originario (anche se i casi di tumore alla vescica sono stati numericamente inferiori nei pazienti trattati con pioglitazone durante lo studio di follow-up).

“Un’esposizione continua a pioglitazone per una media di 2,5 anni nello studio PROactive in doppio cieco non sembra essere associata a un aumento del rischio a lungo termine (circa 9 anni di follow-up totale ad oggi) di neoplasie della vescica” concludono gli autori.
Presentando il poster sui dati di safety, Christopher Lee, ricercatore di Takeda (l’azienda che produce il farmaco), ha sottolineato la non significatività statistica dei risultati visti finora.

“Sarà interessante osservare i risultati finali quando lo studio sarà completato, ma ciò che si vede in quest’analisi è che, mentre possono esserci stati dei benefici durante la fase randomizzata e in doppio cieco dello studio, successivamente, se i pazienti smettono di prendere I tiazolidinedioni, questi benefici in realtà non persistono” ha detto l’autore. “Nei pazienti originariamente in trattamento con pioglitazone che hanno continuato a prendere il farmaco il beneficio tende a persistere, anche se il risultato, sia valutando l’endpoint combinato sia le sue singole componenti, non è statisticamente significativo”.

Commentando lo studio Jeffrey Rosen, del Baptist Hospital di Miami, ha detto che l’analisi non evidenzia problemi di natura cardiovascolare e nessun indicatore reale di aumento del rischio cardiovascolare.

Altri due studi presentati al congresso EASD hanno valutato la frequenza degli eventi cardiovascolari tra i pazienti trattati con pioglitazone rispetto a quelli trattati con metformina o con placebo o un controllo attivo ed entrambi non hanno mostrato alcun aumento degli eventi cardiovascolari con il tiazolidinedione e in alcuni casi hanno addirittura evidenziato una riduzione di tali eventi.

E. Erdmann, et al. Pioglitazone and macrovascular outcomes during observational follow-up of PROactive: 6-year update. EASD 2012; abstract 1228.
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R. Spanheimer, et al. Pioglitazone and bladder malignancy during observational follow-up of PROactive: 6-year update. EASD 2012; abstract 787.
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