Due iniezioni all'anno di inclisiran (siRNA anti-PCSK9) riducono fino a 3 anni i livelli di LDL-C di oltre il 50% in modo sicuro

A Miami, nel corso delle National Lipid Association (NLA) Scientific Sessions, sono stati annunciati da "The Medicines Company" i risultati ad interim dello studio di estensione in aperto in aperto ORION-3 (Gruppo 1, n = 290) che ha mostrato come la somministrazione due volte all'anno di 300 mg di inclisiran (prima terapia per abbassare i livelli di colesterolo-LDL [LDL-C] nella classe siRNA [interferenti brevi dell'RNA per il silenziamento dell'espressione genica]) abbia portato a una riduzione costante dell'LDL-C di oltre il 50% a follow-up complessivo fino a tre anni.

A Miami, nel corso delle National Lipid Association (NLA) Scientific Sessions, sono stati annunciati da “The Medicines Company” i risultati ad interim dello studio di estensione in aperto in aperto ORION-3 (Gruppo 1, n = 290) che ha mostrato come la somministrazione due volte all’anno di 300 mg di inclisiran (prima terapia per abbassare i livelli di colesterolo-LDL [LDL-C] nella classe siRNA [interferenti brevi dell’RNA per il silenziamento dell’espressione genica]) abbia portato a una riduzione costante dell’LDL-C di oltre il 50% a un follow-up complessivo fino a tre anni.

Il farmaco sperimentale, inoltre, è stato ben tollerato e nello studio non sono stati osservati problemi di sicurezza. Inclisiran è in fase di sviluppo clinico di fase 3 per valutare la sua capacità di ridurre l’LDL-C attraverso un dosaggio ‘twice-a-year’. Le presentazioni dei risultati pivotali sono attese nel terzo trimestre. ORION-3 (n = 382) è uno studio di estensione in aperto dello studio ORION-1 di fase 2 per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione a lungo termine di inclisiran.

«Gli effetti cumulativi di elevati livelli di LDL-C nel tempo continuano a porre milioni di persone con aterosclerosi ad aumentato rischio cardiovascolare, nonostante l'uso diffuso di trattamenti per abbassare l’LDL-C» ha detto John J.P. Kastelein, direttore dello studio ORION- 3 e Professore di Medicina al Dipartimento di Medicina Vascolare presso l'Academic Medical Center dell'Università di Amsterdam.

«Questi nuovi dati di ORION-3 forniscono un'ulteriore prova della capacità senza precedenti di inclisiran di fornire riduzioni persistenti di LDL-C per un periodo prolungato, il che può aiutare più pazienti a raggiungere in modo affidabile i valori target di LDL-C. Inclisiran ha anche dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, un fattore importante data la lunga durata del trattamento ipocolesterolemizzante» ha aggiunto.

In questa analisi ad interim di ORION-3, inclisiran ha dimostrato una riduzione del 51% (64,0 mg/dl, p < 0,001) dei livelli di LDL-C fino al giorno 210, che era l'endpoint primario dello studio. La riduzione assoluta media nel tempo di LDL-C con inclisiran è stata di 59,4 mg/dl (p < 0,001). Questi effetti erano indipendenti dal livello della dose e dal numero di dosi di inclisiran somministrate in precedenza nello studio ORION-1.

A un follow-up complessivo di circa tre anni dalla prima dose dell’ORION-1, in questa analisi ad interim di ORION-3 non è stata osservata alcuna modifica del profilo di sicurezza globale rispetto al follow-up a un anno di ORION-1.

Come detto, inclisiran è stato ben tollerato e non sono stati osservati concreti problemi di sicurezza, inclusi aumenti degli enzimi epatici o cambiamenti nella funzionalità renale considerati correlati al farmaco in studio. Le reazioni nel sito di iniezione clinicamente rilevanti sono state rare, lievi o moderate e transitorie, in linea con le osservazioni di ORION-1.

Il farmaco e il disegno degli studi ORION-1 e ORION-3
Diversamente da evolocumab e alirocumab, che sono anticorpi monoclonali mirati alla proteina PCSK9, come siRNA inclisiran si rivolge direttamente all'RNA messaggero e sfrutta uno dei potenti meccanismi naturali del corpo, l'interferenza dell'RNA, per impedire la produzione della proteina PCSK9 alla sua origine nel fegato e facilitare la rimozione di LDL-C dal sangue.

ORION-1 è uno studio clinico di Fase 2, controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di inclisiran nei partecipanti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) o equivalenti di rischio-ASCVD ed elevati livelli di LDL-C nonostante la massima dose tollerata di terapie anti-LDL-C. I soggetti che hanno completato ORION-1 e che hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione ed esclusione sono stati arruolati in ORION-3 in due gruppi.

Nel gruppo 1, i soggetti (n = 290) precedentemente trattati con qualsiasi dose di inclisiran in ORION-1, hanno ricevuto due iniezioni all’anno di inclisiran sodico da 300 mg. L'endpoint primario ORION-3 era la variazione percentuale media in LDL-C, rispetto al valore basale di ORION-1, misurato al giorno 210 nel gruppo 1. L'analisi ad interim di ORION-3 presentata a Miami riportava sicurezza ed efficacia di inclisiran solo per il gruppo 1.

Nel gruppo 2, i soggetti (n = 92) precedentemente trattati con placebo in ORION-1, hanno ricevuto un anno di trattamento con evolocumab (iniezioni da 140 mg ogni due settimane) seguiti da tre anni di trattamento con inclisiran sodico da 300 mg somministrati ai giorni 360 e 450 e, in seguito, ogni sei mesi.

Per il gruppo 2, la sicurezza e l'efficacia del passaggio da evolocumab a inclisiran saranno valutate in modo esplorativo. Il follow-up per il Gruppo 2 è in corso e si prevede che il completamento si verifichi nel 2022, seguito dalla presentazione anticipata dei dati in un forum scientifico.

Ad oggi, nel programma ORION sono stati accumulati oltre 3.000 pazienti-anno di dati di sicurezza relativi a inclisiran. I dati di ORION-3, così come la revisione in corso dei dati in cieco fino ad oggi degli studi di fase 3, non mostrano alcun problema reale di sicurezza; i dati sono almeno altrettanto favorevoli di quelli generati e pubblicati dallo studio ORION-1 di fase 2.

Negli studi di Fase 2, inclisiran ha fornito riduzioni clinicamente significative di LDL-C superiori al 50% in aggiunta agli effetti di statine e/o ezetimibe e le riduzioni di LDL-C sono state mantenute per tutto il periodo di somministrazione di sei mesi.

La soddisfazione dei produttori
«I forti dati di ORION-3 rafforzano la nostra fiducia nel robusto profilo terapeutico di inclisiran che offre una proposta di valore enormemente diversa rispetto a qualsiasi altra opzione di abbassamento dell'LDL-C» ha dichiarato Mark Timney, amministratore delegato di The Medicines Company.

«Crediamo veramente che inclisiran possa essere un punto di svolta nell’assistenza cardiovascolare, fornendo semplicità e certezza sia al medico curante sia al paziente trattato che il colesterolo LDL venga ridotto» ha aggiunto.

«Questi nuovi risultati rafforzano il fatto che gli effetti potenti, duraturi e costanti di inclisiran nell'abbassamento dell’LDL-C continuano nel lungo periodo con dosaggi due volte all’anno che riteniamo possano affrontare le sfide dell'aderenza al trattamento attraverso un miglioramento della copertura terapeutica e della persistenza» ha affermato Peter Wijngaard, Chief Development Officer di The Medicines Company. «Restiamo inoltre incoraggiati dal profilo di sicurezza di inclisiran».

Inclisiran non è ancora stato approvato per l'uso da parte della FDA o di qualsiasi altra autorità di regolamentazione. The Medicines Company ha ottenuto i diritti globali per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di inclisiran in base a un accordo di licenza e collaborazione con Alnylam Pharmaceuticals.

Previste dagli analisti forti ripercussioni sul mercato degli anti-PCSK9
I dati di Fase II a lungo termine hanno suggerito che il farmaco a dosaggio ‘due volte all’anno’ sia sicuro ed efficace quanto evolocumab e alirocumab (inibitori PCSK9) somministrati una volta al mese.

Evolocumab e alirocumab e sono stati approvati per la prima volta con grande enfasi nel 2015 per pazienti già trattati con statine, ma i produttori hanno invece dovuto far pressione sugli enti assicuratori negli USA per gli elevati prezzi degli anti-PCSK9 ($ 14.000) che hanno portato a una loro adozione inferiore al previsto.

Tuttavia, da allora gli studi hanno dimostrato che gli inibitori PCSK9 riducono significativamente il rischio cardiovascolare e le aziende hanno anche tagliato i prezzi dei loro rispettivi farmaci del 60%, nel tentativo di aumentare le ‘tiepide’ vendite.

Gli analisti hanno già evidenziato che non c’è alcun punto sfavorevole per inclisiran relativo né all'efficacia né alla sicurezza (specialmente quest’ultima) e che i dati sono di buon auspicio per la presentazione più completa, prevista per il terzo trimestre.

La voce insistente è che inclisiran ascenderà al “Trono di Ferro” (posizione di monopolio) dei farmaci anti-PCSK9. Un fatto è certo: in pochi giorni le azioni di The Medicines Company sono aumentate di circa il 9%, arrivando a $ 35,95.

Gli analisti sottolineano in particolare come, nel complesso, i dati abbiano fornito un profilo di sicurezza “pulito” fino a 3 anni, una delle questioni chiave per gli investitori. Inoltre, lo schema di dosaggio twice-a-year è ritenuto attraente per i pazienti e si pensa possa migliorare la compliance, mentre attualmente solo il 55-60% di essi è aderente alla terapia con anticorpi anti-PCSK9.


Riferimento:
Kastelein JJP, et al. Long-term twice-a-year dosing of inclisiran, a novel siRNA therapy, results in persistent LDL-C lowering in Phase II extension study (ORION-3). NLA Scientific Sessions; Miami, 2019.