Il nuovo inibitore orale del fattore Xa della coagulazione, edoxaban, è risultato efficace quanto warfarin nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare con il vantaggio di veder ridotti i sanguinamenti dal 20 al 50% a seconda del dosaggio utilizzato.

E’ questo il dato più significativo dello studio studio clinico ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation—Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) appena presentato in anteprima a Dallas al congresso annuale dell’American Heart Association.

I dati erano molto attesi e sono stati presentati nel corso di una late breaking session da Robert P. Giugliano, MD, del Brigham and Women's Hospital a Boston. I dati sono anche stati contemporaneamente pubblicati online dal New England Journal of Medicine.

Il tasso annuale di ictus - endpoint di efficacia primaria dello studio - è stato dell’1,18 % tra i pazienti trattati con 60 mg di edoxaban vs 1,5 % nel gruppo warfarin (HR 0,79 ; 97,5 % CI 0,63-0,99 , p < 0,001 per la non inferiorità) e 1,61 % nella ( 30 mg ), nel braccio a basso dosaggio ( HR 1,07 ; 97,5 CI 0,87-1,31 , p = 0,005 per la non inferiorità).

Molto confortanti i dati sulla sicurezza del farmaco. Nello studio, la dose da 60 mg di farmaco riduce la mortalità cardiovascolare del 14% e gli eventi emorragici maggiori del 20% rispetto a warfarin , ma a metà dose la riduzione di sanguinamenti è stata del 53 %.

Si tratta del più grande studio mai condotto finora sulla FA, poiché ha arruolato 21.105 pazienti in 46 Paesi e 1400 centri di ricerca, con il più lungo follow-up ed il più ampio numero di endpoints primari fra gli studi condotti con i nuovi anticoagulanti orali (NOACs).

L'età media dei 21.105 pazienti arruolati in ENGAGE AF era di 72 anni e circa un terzo erano donne. Tutti i pazienti avevano moderata a fibrillazione atriale ed erano ad alto rischio. I pazienti nel braccio endoxaban alte dosi hanno ricevuto 60 mg al giorno e quelli nel braccio basso dosaggio hanno ricevuti 30 mg al giorno .

Nel braccio warfarin , INR è stata misurata almeno mensilmente e il tempo mediano in range terapeutico è stato del 68,4%.
"Il tasso di sanguinamento maggiore è stato 3,43 % con warfarin rispetto al 2,75 % con alte dosi di edoxaban (HR = 0,80 , IC 95% 0,71-0,91 , p < 0,001) e del 1,61% con basse dosi di edoxaban ( HR , 0,47 ; 95 % CI 0,41-0,55 , p < 0,001 ), "ha detto Giugliano.

La riduzione del tasso di mortalità cardiovascolare era anche significativa : 3,17 % contro 2,74% per dosi elevate edoxaban ( HR 0.86 , 95% CI 0,77-0,97 , p = 0,01) e 2,71 % ( HR 0.85 , 95% CI 0,76-0,96 p = 0,008) .
E per l'endpoint composito di ictus , embolia sistemica , o morte cardiaca , i tassi corrispondenti erano 4,43 % contro 3,85 % ( HR 0.87 , 95% CI 0,78-0,96 , p = 0.005) e 4.23 % ( HR 0,95 , 95% CI 0,86-1,05 , p = 0,32) .

Da osservare però che quando i dati sono stati esaminati mediante analisi intention- to - treat , edoxaban a basso dosaggio è stato associato con un leggero aumento di ictus ischemico rispetto a warfarin , con un tasso del 2,04 % contro il 1,80% ( HR 1.13 , 95% CI 0,96-1,34 , p = 0.01) .

Clyde Yancy , MD, a capo della cardiologia alla Feinberg School of Medicine della Northwestern University, si dice entusiasta dello studio ENGAGE - AF , facendo notare che i risultati dello studio sono stati " uno dei grandi fatti di cronaca qui a Dallas".

A distinguere ENGAGE AF TIMI 48 dai trial condotti finora sui nuovi anticoagulanti orali nella FA è la valutazione contestuale di due differenti dosaggi, 30 e 60 mg una volta al giorno, selezionati per i profili di sicurezza/efficacia ottimali nell’ambito di uno studio di dose finding preliminare.

Inoltre, lo studio consentiva un aggiustamento dinamico della dose, basato sui fattori che incrementano l’esposizione ad edoxaban. La strategia di aggiustamento della dose impiegata nello studio clinico ENGAGE AF-TIMI 48 si basa sull’analisi di un modello di popolazione in cui sono stati identificati, nel corso di uno studio clinico di fase II, i fattori associati con un maggior rischio di sanguinamento.

Tale aggiustamento di dose differisce dagli altri trial sui NOAC e potrebbe aiutare a fornire una risposta a problematiche tuttora irrisolte nella gestione della FA, consentendo ai clinici di adattare il trattamento in base al profilo di rischio individuale di ogni singolo paziente. In tal modo diverrebbe possibile proteggere maggiormente i pazienti con FA dagli ictus, minimizzando al tempo stesso il rischio di emorragia.

Lo studio clinico ENGAGE AF-TIMI 48 comprende numerose valutazioni scientifiche ulteriori che possono aiutare ad ottimizzare il beneficio clinico di edoxaban, in particolare in merito al miglioramento dell’assistenza al singolo paziente.

I pazienti arruolati nello studio sono stati assegnati a tre diversi gruppi, secondo un disegno sperimentale in doppio cieco e double dummy: il primo in trattamento con una singola somministrazione giornaliera di edoxaban 30 mg, il secondo con una singola somministrazione giornaliera di edoxaban 60 mg, il terzo con warfarin. I pazienti che hanno ricevuto edoxaban non sono stati sottoposti al monitoraggio della coagulazione. Al contrario ai pazienti del gruppo Warfarin il farmaco è stato somministrato una volta al giorno con un dosaggio tale che i parametri di coagulazione potevanpo variare variare all’interno di un determinato intervallo di riferimento ( valori INR tra 2 e 3 . E come abbiamo visto, oltre i due terzi dei pazienti lo hanno rispettato, un dato che rende ancora più significativi i risultati dello studio ENGAGE.

L’endpoint primario di efficacia  era costituito dall’ictus e dagli eventi sistemici, mentre l’endpoint primario di tollerabilità è la frequenza dei sanguinamenti maggiori e di quelli clinicamente significativi non maggiori, secondo le definizioni ISTH ( International Society on Thrombosis and Haemostasis ). La durata mediana del trattamento era di 24 mesi.

Edoxaban è stato lanciato per la prima volta in Giappone per la profilassi delle tromboembolismo venose (VTE) nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica (OS), in particolare artroplastica totale di ginocchio, artroplastica totale di anca e chirurgia per frattura d’anca.

Edoxaban  inibisce in modo specifico, reversibile e diretto il Fattore Xa, un fattore della coagulazione presente nel sangue. 

Il programma di sviluppo clinico globale di edoxaban, tuttora in corso, è focalizzato su indicazioni che comprendono la prevenzione dell’ictus e degli eventi embolici sistemici (SEE) nei pazienti con FA e il trattamento e la prevenzione delle VTE ricorrenti.

Questo programma di sviluppo include lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 (ad oggi il più grande studio randomizzato, in doppio cieco, multinazionale sulla FA con l’arruolamento di oltre 21.000 pazienti) e lo studio HOKUSAI VTE (il più grande studio singolo di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, multinazionale, sul trattamento e la prevenzione della VTE ricorrenti) i cui risulttai positivo sono stai presenttai lo scorso mese di agosto al congresso europeo dell’ESC.

A questo punto a breve inizierà la procedura di registrazione per portare il prodotto quanto prima a disposizione dei pazienti di tutto il mondo.”
Con i dati di oggi, edoxaban entra a pieno diritto tra i nuovi anticoagulanti orali protagonisti della rivoluzione nella terapia della fibrillazione atriale e del tromboembolismo venoso. La scelta del medico, una volta che edoxaban sarà approvato, potrà quindi cadere su dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban. Oppure ancora sul vecchio warfarin, quest’ultimo preferibile solo per ragioni di tipo economico.

Gordon Tomaselli, della Johns Hopkins University , si è però detto fiducioso che la presenza sul mercato di quattro agenti potrebbe spingere verso il basso il prezzo di questi farmaci " e magari spingerlo giù più velocemente". E’ quello che auspicano le autorità regolatorie per poterli rendere disponibili alla più ampia popolazione di pazienti.

1. Ruff, C et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010;160:635-41.

2.  Giugliano, RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013
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